14. dislipidemias - farmacología ii

14. DISLIPIDEMIAS FARMACOLOGA II 2015

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El problema de las dislipidemias es el aumento del riesgo cardiovascular (RCV) por la formacin de las placas: abundancia de LDL + ambiente pro-oxidativo.

Los objetivos del tratamiento de las dislipidemas dependen del riesgo RCV, el cual se calcula. Siempre hay que partir generando un cambio en el estilo de vida. Est comprobado que una disminucin en la ingesta de grasas saturadas, colesterol, disminucin de peso y aumento de actividad fsica, pueden disminuir alrededor de un 25% el colesterol total, sin uso de frmacos. En todo caso, ese 25% va a variar segn la adherencia a tratamiento y de la base metablica, ya que hay un grupo de alteraciones genticas que cambian el perfil lipdico (por ejemplo las hipertrigliceridemias familiares, entre otras).

Esto es el ATP-III (de EE.UU) que entrega las recomendaciones de tratamiento de las dislipidemias segn el RCV calculado. Es del 2004 y lo que est en rojo son los cambios que se le realizaron a las recomendaciones el 2014. El ATP-III nos habla del riesgo del paciente: elevado, moderadamente elevado, moderado y bajo, y en base a eso se pretende lograr controlar el colesterol LDL. Lo ideal, en el caso del riesgo aumentado,

es mantenerlo en >100. Adems tenemos el objetivo optativo, donde el optativo depende de las enfermedades que tenga el paciente (HTA, diabetes, etc).

Dentro de lo importante: cundo considerar dejar tratamiento farmacolgico. Esto va a depender de los niveles de LDL que tenga el paciente, asociado al RCV calculado.

Nota: Si seguimos las guas, la recomendacin ATP-III, vamos a encontrar, por ejemplo en el riesgo moderado y bajo, que hay muy pocos pacientes que se les deja tratamiento farmacolgico. En estos casos basta slo con cambios en el estilo de vida y una buena adherencia al tratamiento. En general los pacientes con el colesterol alto piensan que con una dieta simple de 3 o 6 meses estn curados. Entonces hay que explicarles que hay que aplicar cambios en el estilo de vida (y evaluar el uso de frmacos).

Clases farmacolgicas

- Inhibidores de la sntesis de colesterol - Inhibidores de la absorcin de cidos

biliares (o secuestradores biliares) - Inhibidores de la absorcin de colesterol - Fibratos - cido nicotnico - cidos grasos omega 3

Partiremos con los que ms se usan, los que tienen mejor perfil:

Inhibidores de la sntesis de colesterol

Las estatinas son inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Esta reductasa es la enzima limitante en la formacin de colesterol. Inhiben y disminuye la sntesis de colesterol, con lo que se activa una protena SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins)


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que funciona como transcriptor gentico. Esta protena activada aumenta la expresin de receptor de LDL (este receptor capta LDL para que sea eliminado). Las estatinas se usan tanto en prevencin secundaria (post IAM) como en prevencin primaria (sin RCV) para evitar la formacin de placas.

Estas estatinas reducen el colesterol LDL en mximo un 60%. La reduccin es con la regla del 6, cuando el paciente inicia tratamiento con una estatina vamos a tener una reduccin rpida de LDL (alrededor de un 20% de la reduccin de LDL), y luego sigue reduciendo de 6% en 6%. Este descenso rpido ocurre en el primer mes, y luego estos 6% descienden cada 2 o 3 meses. En todo caso, el perfil lipdico no se hace todos los meses, sino que se hace cada 3 o 6.

Adems aumentan el HDL hasta un 10% y reducen triglicridos hasta un 40%. Debido a que disminuye la produccin de VLDL, y aumenta el clearence de las lipoprotenas a nivel heptico. Estudio realizado en 130 pacientes DM2, tratados durante dos semanas con simvastatina. Se vi que con 80mg diarios de simvastatina: - LDL disminuy un 36% - TG disminuyeron un 33% - HDL aument 16% Esto es suficiente para tener un buen control de los lpidos.

Efectos pleiotrpicos (slo se ha visto in vitro y en animales, se cree que en el humano ocurre lo mismo) - Disminuyen la inflamacin asociada a la

formacin de las placas, porque disminuye la PCR. Cuando hay enfermedad ateroesclertica, una de las formas de evidenciar la inflamacin es a travs de la medicin de PCR.

- Mejora la funcin endotelial, porque aumenta la respuesta vasodilatadora de xido ntrico.

- Disminuyen la trombosis, porque disminuye la activacin de protrombina y factor tisular.

- Estabilizan la placa, disminuyendo la actividad de macrfagos y clulas musculares lisas.

Tipos de estatinas: - Alta potencia:

o Atorvastatina o Rosuvastatina

- Potencia intermedia: o Simvastatina o Pravastatina o Lovastatina

- Potencia disminuida o Fluvastatina

*Pitavastatina: no se sabe an su potencia porque es muy nueva. Estas son todas las estatinas autorizadas como tratamiento para la hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. Las potencias cambian en parmetros farmacocinticos y vas de metabolismo. Si bien todas se metabolizan en el hgado, ocupan distintas vas del P450, y esto cambia los parmetros de potencia.


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Tabla de comparacin de todas las estatinas disponibles segn la disminucin de triglicridos y LDL, aumento de HDL, disponibilidad plasmtica y excrecin.

Las ms importantes para bajar el LDL son Atorvastatina y Rosuvastatina, pero la Atorvastatina es ms barata. En cuanto a disminucin de triglicridos, es ms potente la Atorvastatina, pero su problema es que no sube tanto el HDL. Lo cual es un objetivo de la terapia de dislipidemias, siempre se busca subir el HDL, y disminuir TG y LDL. En cuanto a la farmacocintica, la pravastatina y fluvastatina se absorben en forma completa va oral, y son activas per se, es decir, el paciente se est tomando el principio activo. En cambio, la lovastatina y simvastatina, tienen una absorcin alrededor de 30 - 50% va oral, y tienen que metabolizarse en metabolitos activos para ejercer su accin. No se vern detalladamente las vas, pero se metabolizan por distintas vas del P450, y eso les cambia la semivida y el porcentaje de excrecin.

La mayora de estas se excretan por va biliar y heces. El porcentaje de excrecin renal es bastante menor que el biliar. Efectos adversos son raros, pero hay que tener cuidado al combinar estatinas con algn otro frmaco, de estos mismos grupos, porque pueden generar efectos adversos. Las estatinas siguen siendo las ms potentes y las que ms se utilizan. En el hgado es comn que haya al inicio del tratamiento (primer mes o dos meses) una elevacin de las transaminasas. Se cree que esto ocurre porque el hgado tiene que adaptarse a estas disminuciones de la sntesis de colesterol. Hay libros que recomiendan hacer control seriado de transaminasas y otros que no, porque dicen que esta elevacin de las transaminasas no est hablando de dao heptico, sino que una adaptacin del hgado. Hay que tener cuidado cuando junto con la elevacin de las transaminasas, tambin se eleva la bilirrubina, porque esto estara dando cuenta de un dao heptico. A nivel de tejido muscular se puede producir miopata con riesgo de rabdomilisis, no se sabe bien por qu ocurre y es muy raro, pero hay que tener cuidado porque puede generar insuficiencia renal aguda. Cuidado tambin cuando se tiene interaccin con Gemfibrozilo, cido nicotnico y Eritromicina, porque aumenta el riesgo de miopatas. Ms comn de ver cuando se usan estatinas potentes a dosis altas, como atorvastatina y rosuvastatina. Habitualmente no se usan dosis tan altas.


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Inhibidores de la absorcin de cidos biliares Colestiramina (que disminuye la absorcin de hormonas tiroideas, por lo tanto si se est tomando colestiramina + hormonas tiroideas, hay que aumentar la dosis de estas). Colestiramina, Colestipol y Colesevelam, son resinas colimricas catinicas, que se unen a los cidos biliares con carga negativa en el intestino delgado, y de esta forma impiden que se absorban (por eso se llaman secuestradores). A nivel de intestino delgado, forman un complejo con los cidos biliares y sales biliares, para que no se absorban y no lleguen al hgado. As disminuyen el LDL en plasma, aumentan muy levemente los triglicridos, y aumentan la expresin de los receptores de LDL. Otra de sus funciones es inhibir a la enzima colesterol-7--hidroxilasa, para que disminuya el colesterol. Se usan muy poco, se prefiere usar en pacientes jvenes (


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forma llega menos colesterol al hgado. Al llegar menos colesterol, vamos a tener menor sntesis de LDL.

Dentro de este vamos a tener 2 grupos:

Fitoesteroles que son los provenientes de plantas. Que vienen de la dieta y tambin se utilizan como suplementos alimenticios

Ezetimiba la cual disminuye la absorcin intestinal de colesterol hasta en un 50%. Inhibir esta absorcin intestinal de colesterol, vamos a tener que una dosis nica al da:

- Disminuye el LDL hasta en un 20% (estatinas disminuan hasta 60%)

- Disminuye los triglicridos hasta en 8%, que es bastante bajo.

- Aumenta el HDL en 3%.

Es poco si comparamos el perfil de reduccin con las estatinas. De esto que lo podemos utilizar combinado o en personas que no tengan un perfil demasiado elevado.

La ezetimiba se metaboliza en el y en el intestino delgado. Se excreta va biliar y renal, la mxima excrecin de estos frmacos es va biliar y por heces.

Una vez que se metaboliza, se genera un glucornido que es activo. Entonces tanto ezetimibe como el glucornido tienen una vida media plsmatica alrededor de 22 horas.

Ambos pasan por la circulacin enteroheptica varias veces al da en 24 horas. Esto permite que estos frmacos acten disminuyendo la absorcin de colesterol varias veces durante el da. Por lo que en cada comida del paciente, vamos a

tener esta disminucin de la absorcin del colesterol.

Esto ocurre gracias a que tiene una vida plasmtica alta y recorre varias veces la circulacin enteroheptica. Es por esto que se puede ocupar en una sola dosis.

Si mezclamos ezetimiba con estatina, vamos a tener un aumento adicional de disminucin de LDL en un 15% vs estatina sola. Si pensamos que una estatina en el mejor de los casos puede bajar el LDL en 60%, aqu podramos aumentarle a ese LDL en el mejor de los casos, un 15% ms. Teniendo una baja importante en el LDL.

Fibratos

Van a activar al receptor activado de la proliferacin de peroxisomas PPaR. Disminuye la sntesis de ApoC3 y aumenta la expresin de la lipoprotein lipasa. Por lo tanto vamos a tener, aumento en la captacin de cidos grasos en las clulas musculares y aumento en la oxidacin de cidos grasos, esto provoca la disminucin de los triglicridos. Aumentamos tambin la captacin de cidos grasos en los hepatocitos, entonces eso tambin nos va a disminuir los triglicridos a travs de la disminucin de la sntesis.

Aumenta la HDL porque aumenta la sntesis de ApoA1 y ApoA2. Recordemos que los HDL tienen un gran contenido de ApoA2.

Los receptores activados de la proliferacin de peroximas (PPaR) regulan el metabolismo de los lpidos a nivel de transcripcin gentica, y adems aumentan los receptores SR-B1 (receptores scavenger que captan colesterol para ser eliminado). Recordemos que el HDL capta los


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colesteroles perifricos, los lleva al hgado, y ah son captados por estos receptores SB-R1, para que sean eliminados por la bilis.

Dentro de los fibratos tenemos:

Fenofibrato una vez que se administra va oral, se metaboliza a cido fenofbrico que es el componente activo.

Gemfibrozilo si lo comparamos con fenofibrato es menos eficaz.

Hay otros que se utilizan bastante menos como el Bezafibrato y el Ciprofibrato. En Estados Unidos estn autorizados para utilizarse slo el fenofibrato y el Gemfibrozilo, en Europa los 4 y en Chile estan Fenofibrato, Gemfibrozilo y Ciprofibrato.

Dentro de los efectos pleyotrpicos asociados, tambin tiene cierto efecto antiinflamatorio estabilizando las placas, parecido un poco a lo que hacen las estatinas.

En cuanto al impacto en el perfil, nos vamos a encontrar con que la mayor disminucin es en los triglicridos, disminuyndolos hasta en un 50%. LDL hasta un 15% y un aumento del HDL bastante importante de un 20%.

Se utilizan cuando hay hipertrigliceridemia con HDL bajo, porque de esta forma vamos a lograr bajar triglicridos, aumentar HDL. No es un frmaco sirva para tratar el aumento del LDL, porque no es tan alta la disminucin que se genera, pero si en triglicridos. De eleccin para tratar las disbetalipoproteinemias. Combinado fibrato (baja los triglicridos) con estatina (baja el LDL) para hiperlipidemia mixta con HDL bajo. Problema de esta combinacin es que aumenta mucho el riesgo de miopatas por parte de ambos (fibrato y estatina). Hay que ir controlando a los pacientes.

Se absorben de forma completa va oral. Se distribuyen unidos a albmina. Se excretan como glucoronidos conjugados, tanto va renal como va biliar

Efectos adversos ms comunes de todos estos frmacos son las molestias gastrointestinales, litiasis porque aumenta la excrecin de colesterol, y eso puede generar bilis litognica y miopata (principalmente por las estatinas).

Interactan con los anticoagulantes cumarnicos, aumentan el efecto de los anticoagulantes, por lo que hay riesgo de hemorragias.

Nota: lanse la clase de dislipidemia de fisiopato, para que se sepan los tipos, hay unas con aumento de LDL, disminucin de HDL y triglicridos normales.


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cido nicotnico

Es una vitamina hidrosoluble B3. Es sustrato para la sntesis de NAD y NADP. Inhibe la lipasa sensible a hormona. El cido nicotnico se acopla a una protena G, que acta con esta lipasa y de esa forma la inhibimos. Al inhibirla, se est inhibiendo la liplisis en el tejido adiposo, y as disminuimos la cantidad de cidos grasos libres y por eso llegan menos cidos grasos libres al hgado y si llegan menos al hgado, habr menos sntesis de triglicridos, VLD, LDL, etc.

Disminuye los triglicridos hasta un 45%, LDL hasta un 20% y aumenta el HDL (porque aumenta la vida media de ApoA1) hasta un 30%. Esto es bastante ms alto que lo que hemos visto con los otros.

Se utiliza en hiperlipidemias familiares, hiperlipidemias graves combinada con alguno de los otros frmacos como estatina. Y es el frmaco de eleccin para aumentar la HDL.

Efectos adversos importantes, molestos y muy comunes son prurito y eritema (se caracteriza por rubefaccin piel, sobre todo en la cara, porque el cido nicotnico libera prostaglandinas D2 y E2).

Una de las formas de minimizar este efecto adverso, hay 2 opciones: Hacer un pre tratamiento con cido acetil saliclico o con algn otro antiinflamatorio no esteroidal. O usar cido nicotnico en formulacin de liberacin prolongada, que tiene mucha menos incidencia de eritema y prurito.

Adems produce molestias GI, hiperuricemia porque disminuye la excrecin renal de cido rico, disminuye la sensibilidad a la insulina (podra generar intolerancia a la glucosa y

hasta diabetes), aumenta el riesgo de miopata si se usa con estatina y podra tener hepatotoxicidad.

No se usa en enfermedad heptica y enfermedad renal. Con mucha precaucin en pacientes con gota y diabetes o intolerancia a la glucosa.

cido Omega-3

Son los aceites de pescados. Estn el EPA y el DHA. Se usan como suplementos alimenticios, se pueden comprar en la farmacia, hay aceites con Omega-3, cpsulas con Omega-3.

Disminuyen los triglicrdos hasta un 50%, disminuye la biosntesis de triglicridos (por regulacin del factor de transcripcin nuclear) y aumentan la oxidacin de cidos grasos libres en el hgado. Actan a nivel de los receptores activadores de peroxisona

Se pueden usar solos en pacientes que tienen hipertrigliceridemias leves a moderadas como suplemento alimentario, estas cpsulas que son de venta libre. Como complemento del tratamiento de hipertrigliceridemias graves con fibratos, cuando tenemos TG > 500 mg/dL.

Hay un frmaco que tiene una dosis super alta de Omega-3, que se usa en dosis altas 1 vez al da en pacientes que tienen hipertrigliceridemia severa.

Efectos adversos son bastante raros, anafilaxia, molestias GI y Alteraciones del gusto.

Qudense con la idea de que el Omega-3 se usan como complementos para el tratamiento sobre todo para


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hipertrigliceridemias, porque el mayor impacto que tienen en el perfil es disminuyendo los TGs.

Al final hay una comparacin de los efectos, tanto en LDL, cmo en HDL, como en TGs. Como resumen lo que ms se usa, cuando hablamos de disminucin de LDL estatinas, son las que logran la mayor reduccin de LDL en el perfil, luego los secuestradores de cidos biliares que no se usan mucho porque tienen casi cero impacto a nivel de TGs. Para disminuir TGs eleccin usamos fibratos. Podemos usar combinados, habitualmente es una estatina con alguno de los otrs, dependiendo del perfil del paciente. Si tenemos una dislipidemia mixta preferimos una estatina con algo que nos baje harto los TGs, en este caso un fibrato. Si queremos aumentar el HDL, usamos cido nicotnico combinado con algo.

Ojo con los efectos adversos, ya que casi todo se combina con estatina, hay riesgo de miositis.

Nota: estatina, fibratos, cido nicotnico, por si solos tienen riesgo de miopata, pero al combinarlos el riesgo aumenta.

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