131724854 hematologia la sangre y sus enfermedades

HematologaLa sangre y sus enfermedades

HematologaLa sangre y sus enfermedadesSegunda edicin

Jos Carlos Jaime PrezSubdirector de Estudios de Posgrado de la Facultad de Medicina y del Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez Universidad Autnoma de Nuevo Len Jefe de Enseanza e Investigacin del Servicio de Hematologa Universidad Autnoma de Nuevo Len Doctor en Medicina Inmunohematlogo

Dr. David Gmez AlmaguerHematlogo, Profesor de Hematologa y Medicina Interna, Jefe del Servicio de Hematologa del Centro Universitario Contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores, Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias

KWWSERRNVPHGLFRVRUJMXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO

Director editorial: Javier de Len Fraga Editor sponsor: Gabriel Romero Hernndez Supervisor de edicin: Norma Leticia Garca Carbajal Supervisor de produccin: Jos Luis Gonzlez Huerta Correccin de estilo: Eduardo Grijalva Gmez NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

HEMATOLOGA. LA SANGRE Y SUS ENFERMEDADES Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2009, 2005 respecto a la segunda edicin en espaol por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V. A Subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn, C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Nm. 736 ISBN-13: 978-970-10-6920-2 1234567890 Impreso en Mxico 08765432109 Printed in Mexico

Contenido

Captulo 1

Captulo 8

Clula madre hematopoytica y hematopoyesis 1Dr. Jos Carlos Jaime Prez Dr. David Gmez Almaguer

Esferocitosis hereditaria 35Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 9

Captulo 2

Deciencia de la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD) 39Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Breve historia de la hematologa I: las anemias 5Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 10

Drepanocitosis 43Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 3

Anemia: consideraciones generales y clasicacin 13Dr. David Gmez Almaguer

Captulo 11

Talasemias 47Dr. Guillermo Ruiz Reyes

Captulo 4

Captulo 12

Interpretacin de la biometra hemtica 17Dr. Carlos Almaguer Gaona

Anemia hemoltica autoinmune 51Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 13 Captulo 5

Anemia ferropnica 23Dr. scar Gonzlez Llano

Enfermedad hemoltica del recin nacido 57Dr. scar Gonzlez Llano


Hemoglobinuria paroxstica nocturna 61Dr. Carlos Almaguer Gaona

Anemia megaloblstica 27Dr. David Gmez Almaguer

Captulo 15

Captulo 7

Hemocromatosis 67Dr. Guillermo J. Ruiz Delgado Dr. Guillermo J. Ruiz Argelles Dr. Miguel A. Gmez Guijosa

Anemia aplsica 31Dra. Olga Graciela Cant Rodrguez

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Contenido

Captulo 16

Captulo 26

Breve historia de la hematologa II. Las leucemias 71Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Mieloma mltiple 123Dr. Jorge Vela Ojeda Dra. Miriam A. Garca Ruiz Esparza

Captulo 17

Captulo 27

Leucemia linfoblstica aguda 77Dr. David Gmez Almaguer Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Macroglobulinemia de Waldenstrm 129Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 18

Captulo 28

Leucemia mieloblstica aguda 83Dr. David Gmez Almaguer

Breve historia de la hematologa IV: la coagulacin sangunea 133Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 19

Leucemia linfoctica crnica y leucemia de clulas pilosas 87Dra. Olga Graciela Cant Rodrguez Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 29

Fisiologa de la coagulacin I. Funcin plaquetaria 137Dr. Luis Javier Marl Rivera

Captulo 20

Captulo 30

Leucemia granuloctica crnica 93Dr. Jos Luis Herrera Garza Dra. Olga Graciela Cant Rodrguez

Fisiologa de la coagulacin II. Fases plasmtica y brinoltica 145Dr. Luis Javier Marl Rivera

Captulo 21

Sndromes mieloproliferativos crnicos: policitemia vera, trombocitosis esencial y mielobrosis 97Dra. Olga Graciela Cant Rodrguez

Captulo 31

Evaluacion del paciente con hemorragia anormal 155Dr. Luis Javier Marl Rivera

Captulo 22

Captulo 32

Sndromes mielodisplsicos 103Dr. David Gmez Almaguer

Enfermedades hemorrgicas por defectos vasculares y plaquetarios 161Dr. Luis Javier Marl Rivera

Captulo 23

Breve historia de la hematologa III. Los linfomas y el mieloma mltiple 107Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 33

Captulo 24

Enfermedades hemorrgicas por defectos de la fase plasmtica y de la brinlisis 169Dr. Luis Javier Marl Rivera

Linfoma de Hodgkin 113Dr. David Gmez Almaguer Dr. Homero Gutirrez Aguirre

Captulo 34

Estado hipercoagulable. Trombolia 179Dr. Luis Javier Marl Rivera.

Captulo 25

Linfomas no Hodgkin 117Dr. David Gmez Almaguer Dr. Homero Gutirrez Aguirre Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 35

Prpura trombocitopnica inmunolgica 185Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Contenido

vii

Captulo 36

Captulo 45

Prpura trombocitopnica trombtica y sndrome urmico hemoltico 191Dr. David Gmez Almaguer Dra. Luz del Carmen Tarn Arzaga Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Banco de sangre de cordn umbilical 235Dra. Consuelo Mancas Guerra

Captulo 46

Captulo 37

Sistema HLA y su importancia en hematologa 241Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Breve historia de la hematologa V. La transfusin sangunea y el trasplante de clulas hematopoyticas 195Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 47

Trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas 245Dr. David Gmez Almaguer Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 38

Introduccin a la medicina de transfusin 201Dr. Jos Carlos Jaime Prez Dr. Mario Csar Salinas Carmona

Captulo 48

Principios de inmunologa aplicados a la hematologa 251Dr. Mario Csar Salinas Carmona

Captulo 39

Pruebas de compatibilidad previas a la transfusin y la prueba de la antiglobulina humana o de Coombs 205Dr. Carlos Almaguer Gaona

Captulo 49

Fundamentos de biologa molecular en hematologa 259Dr. Javier Garcs Eisele Dra. Virginia Reyes Nez Dr. Alejandro Ruiz Argelles

Captulo 40

Terapia con componentes sanguneos 211Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 50

Captulo 41

Biologa molecular en las enfermedades hematolgicas 263Dr. Javier Garcs Eisele Dra. Virginia Reyes Nez Dr. Alejandro Ruiz Argelles

Guas para la transfusin sangunea 219Dr. Jos Carlos Jaime Prez Dr. Eduardo Vzquez Garza


Aspectos prcticos de la transfusin de la sangre y sus fracciones 223Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Valores normales y pruebas especiales en el laboratorio de hematologa 271Dr. Carlos Almaguer Gaona

Captulo 52

Captulo 43

Transfusin masiva 227Dr. Luis Javier Marl Rivera

El frotis de la sangre perifrica en las enfermedades hematolgicas ms frecuentes 279Dra. Luz del Carmen Tarn Arzaga

Captulo 44

Hemofresis 231Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Glosario 285 ndice 291

Colaboradores

Dr. Carlos Almaguer Gaona Patlogo Clnico, Profesor de Hematologa. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico Dra. Olga G. Cant Rodrguez Hematloga, Profesora de Hematologa y Medicina Interna. Coordinadora del Programa de Trasplante de Clulas Hematopoyticas. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico. Dr. Javier Garcs Eisele Profesor de Tiempo Completo. Facultad de Ciencias, Universidad de las Amricas, Puebla. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores. Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico. Universidad de las Amricas, Puebla, Mxico Dra. Miriam A. Garca Ruiz Esparza Mdico Internista. Jefe del Departamento Clnico de la Unidad Metablica. Investigador Asociado A del IMSS. Servicio de Unidad Metablica, Hospital de Especialidades Centro Mdico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social. Dr. David Gmez Almaguer Hematlogo, Profesor de Hematologa y Medicina Interna, Jefe del Servicio de Hematologa del Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico.

Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores, Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias. Dr. Miguel A. Gmez Guijosa Hematlogo. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico. Dr. scar Gonzlez Llano Hematlogo Pediatra, Profesor de Hematologa. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico. Dr. C. Homero Gutirrez Aguirre Hematlogo, Profesor de Hematologa. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico. Dr. Jos Luis Herrera Garza Hematlogo, Profesor de Hematologa y Medicina Interna. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico. Dr. en medicina Jos Carlos Jaime Prez Inmunohematlogo, Doctor en Medicina, Profesor de Hematologa y Medicina Interna, Jefe de Enseanza e Investigacin del Servicio de Hematologa.

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Colaboradores

Secretario Acadmico, Programa de Doctorado en Medicina, Subdireccin de Estudios de Posgrado de la Facultad de Medicina y del Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores. Dra. Consuelo Mancas Guerra Hematloga Pediatra, Coordinadora del Banco de Sangre de Cordn Umbilical. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico. Dr. Luis Javier Marfil Rivera Hematlogo, Profesor de Hematologa y Medicina Interna. Coordinador de la Clnica de Coagulacin. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico. Q.F.B. Virginia Reyes Nez Maestra en Ciencias. Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico. Dr. Alejandro Ruiz Argelles Inmunlogo. Director General. Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico. Profesor Adscrito. Facultad de Ciencias, Universidad de las Amricas, Puebla. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores, Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias. Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico. Dr. Guillermo J. Ruiz Argelles Hematlogo, Director General. Centro de Hematologa y Medicina Interna de Puebla, Puebla, Mxico. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores, Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias. Centro de Hematologa y Medicina Interna de Puebla, Puebla, Mxico Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico.

Dr. Guillermo J. Ruiz Delgado Hematlogo, Centro de Hematologa y Medicina Interna de Puebla, Puebla, Mxico. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores. Centro de Hematologa y Medicina Interna de Puebla, Puebla, Mxico. Dr. Guillermo Ruiz Reyes Fundador y Director Emrito, Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico. Miembro de la Academia Nacional de Medicina Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico. Dr. Mario Csar Salinas Carmona Inmunlogo, Jefe del Departamento de Inmunologa. Director General de Investigacin de la Universidad Autnoma de Nuevo Len. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores, Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias. Departamento de Inmunologa, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico Dra. Luz del Carmen Tarn Arzaga Hematloga, Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna. Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico Dr. Eduardo Vzquez Garza PhD candidate, Immunohematology-Hematology Department, rhus University Hospital rhus University Hospital, rhus, Denmark Dr. Jorge Vela Ojeda Hematlogo, Jefe del Servicio de Hematologa, Investigador Asociado C del IMSS. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores. Servicio de Hematologa, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico, D.F.

Prlogo

El que un libro de una especialidad cuyos enfermos son relativamente poco frecuentes en la consulta general, como lo es la hematologa, logre ver una segunda edicin no es algo sencillo; por el contrario, implica el mrito de haber logrado sobrevivir, y an triunfar, en un mercado editorial competido. El que en el presente caso ello haya sido as refleja que los conocimientos expuestos, en cantidad y calidad, son accesibles y tiles al lector. La hematologa se ha transformado radicalmente en la ltima dcada, impulsada de manera destacada por el descubrimiento de nuevos tratamientos, muchos de ellos de diseo, como los basados en el uso de anticuerpos monoclonales, as como el enorme cuerpo de conocimientos derivados de aplicar los mtodos de la biologa molecular al estudio de los pacientes hematolgicos. En muchos casos se han aclarado los procesos fisiopatolgicos de las enfermedades de la sangre, antes tan crptica. La traduccin de este bagaje cientfico en intervenciones teraputicas se ve reflejada en que la prctica de la hematologa es ahora muy diferente de la que conocimos una dcada atrs. En este contexto de constante y rpida evolucin, este libro de hematologa representa un esfuerzo admirable. En l se tratan los temas ms relevantes de esta especialidad de una manera clara y directa, profunda y bien documentada. El objetivo es simple: presentar el estado actual de la hematologa, de lo normal y lo patolgico. La discusin de los temas se dirige de manera principal al mdico en formacin y al mdico general e internista cuya participacin en el manejo de los pacientes con enfermedades hematolgicas mano a mano con el especialista resulta cada vez ms necesaria y relevante. De manera igualmente ambiciosa, la segunda edicin del texto es de gran valor para los qumicos, bilogos y otros profesionales de la salud. La hematologa hoy en da no es material exclusivo del especialista, sino de un equipo de atencin

mdica que comparte responsabilidades y experiencias. El mdico general y el mdico internista no slo representan con frecuencia el primer contacto con el enfermo hematolgico, sino que adems inician el proceso diagnstico y colaboran en mltiples aspectos de la terapia y vigilancia de los pacientes. Para el estudiante, este libro facilitar el adentrarse en los misterios de esta apasionante especialidad y les estimular a convertirse en los cientficos destacados y mdicos compasivos que todos necesitamos. De all la importancia de compartir los aspectos ms intrincados de la hematologa de manera didctica, profunda y actualizada. El contenido del texto de la segunda edicin ha sido revisado a profundidad, se han aadido captulos nuevos, notablemente los relacionados a la medicina de transfusin y banco de sangre, para reflejar de manera cabal el conocimiento hematolgico contemporneo, adems de temas obligados que son ya de aplicacin clnica y teraputica, como los concernientes a la biologa molecular y el banco de sangre de cordn umbilical. Sin duda, un valor adicional de este libro lo constituyen los amenos captulos dedicados a describir de manera breve y clara la historia de la hematologa. sta es una especialidad de larga y rica historia cientfica, y recordar y reconocer los esfuerzos de quienes contribuyeron con su genio y dedicacin a lograr los grandes avances que conformaron la hematologa que conocemos actualmente es no slo de gran utilidad, sino extremadamente valioso para afrontar los retos del futuro. Bienvenidos a la hematologa!

Jorge Corts, M.D.Deputy Chair, Department of Leukemia M.D. Anderson Cancer Center Houston, Texas, EUA

Clula madre hematopoytica y hematopoyesisDr. Jos Carlos Jaime Prez Dr. David Gmez Almaguer Clula madre hematopoyticaLa primera evidencia de la existencia de clulas madre hematopoyticas en el ser humano surgi en 1945, cuando se observ que algunos individuos que haban sido expuestos a dosis letales de radiacin podan ser rescatados mediante un trasplante de mdula sea de un donador sano, el cual permita la regeneracin del tejido sanguneo. En 1960, McCulloch y Till notaron que ratones radiados letalmente, a los que se haba inyectado clulas extradas de la mdula sea de ratones no radiados, podan sobrevivir y comenzaron a analizar los tejidos hematopoyticos de estos animales con la nalidad de encontrar los componentes causales de la regeneracin sangunea. De esta manera, hallaron masas tumorales en el bazo de los ratones que, una vez examinadas, resultaron ser colonias de hematopoyesis, capaces de generar las tres estirpes celulares, de donde naci el concepto y denicin de la clula madre como aquella capaz de autorrenovarse, diferenciarse y proliferar extensamente. Las clulas madre hematopoyticas circulan en la sangre fetal y en la del adulto. Se estima que el porcentaje de ellas en la mdula sea es del 1%, y en la sangre perifrica del 0.01 al 0.1%. La mdula sea es el sitio donde se producen las clulas sanguneas. A partir de esta clula totipotencial, llamada clula madre hematopoytica o progenitora, se originan todas las clulas sanguneas: eritrocitos, leucocitos (que incluyen los distintos linfocitos) y plaquetas. El trmino clula madre se utiliz por primera vez en hematologa en 1896, cuando Pappenheim propuso la existencia de una clula precursora capaz de dar origen a las estirpes celulares de la sangre. Las clulas madre se pueden clasicar, segn su potencial de diferenciacin, en totipotenciales (que pueden dar lugar a un organismo completo), pluripotenciales (que tienen la capacidad para desarrollarse en una de las tres capas germinativas: endodermo, mesodermo o ectodermo) y multipotenciales (que tienen la capacidad de generar todos los tipos de clulas de un mismo tejido), y segn el tejido de origen en clulas madre embrionarias (clulas derivadas de la masa celular interna del embrin temprano, en esta etapa llamado blasto) o adultas (clula multipotente, que puede generar todos los tipos celulares de un mismo tejido, como el sanguneo).1

1Las clulas madre se encuentran en todos los organismos multicelulares y se distinguen por dos propiedades: se autorrenuevan, es decir, se multiplican innitamente conservndose indiferenciadas y, al mismo tiempo se diferencian, siendo capaces de originar uno o varios tipos de clulas diferenciadas, como las clulas de la piel, hgado, de msculo, las neuronas, etctera. La clula madre hematopoytica es entonces capaz de dividirse sin diferenciarse y de esta manera se perpeta (capacidad de autorrenovacin). Tambin es capaz de aumentar su nmero en situaciones de sangrado, infeccin, etc., es decir, en situaciones de apremio del cuerpo humano y en las cuales se requiere un aumento urgente en la celularidad sangunea. Recientemente se ha observado que las clulas hematopoyticas totipotenciales tienen la capacidad de inuir en la regeneracin hstica, lo cual se conoce hoy en da como plasticidad, la cual es la capacidad de la clula madre adulta de un tejido para generar una clula especializada de un tejido diferente. Estas clulas se han utilizado en estudios clnicos en el tratamiento de la isquemia vascular, infarto de miocardio, cirrosis, enfermedades neurolgicas, etc., si bien falta tiempo para denir muchas dudas en este campo. Hay clulas madre en el embrin, el feto y el adulto. La terapia celular consiste en sustituir las clulas daadas o ausentes por las sanas, aprovechando las caractersticas mencionadas de autorrenovacin, diferenciacin y plasticidad; de manera simple, se extraen clulas madre del paciente, se conduce su diferenciacin hacia el tipo celular deseado, para por ltimo injertarlo en el tejido enfermo. Desde hace tiempo se utilizan los trasplantes de clulas madre adultas de la mdula sea, y en fecha ms reciente las obtenidas de la sangre perifrica, capaces de reconstituir la hematopoyesis trilineal, para el tratamiento de enfermedades hematolgicas benignas y malignas. Las clulas madre pluripotenciales son capaces de restablecer de manera duradera la inmunohematopoyesis despus de terapia mieloablativa, la cual permite al receptor aceptar el nuevo tejido hematopoytico sano. Las clulas madre hematopoyticas circulan en la sangre perifrica durante la ontogenia y en el adulto, y su nmero en la circulacin puede aumentar de modo considerable con diferentes estmulos, entre ellos la administracin de quimioterapia. La inyeccin subcutnea de un recombinante,

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Hematologa, la sangre y sus enfermedades

el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (granulocyte colony stimulating factor, en ingls), permite que, al aumentar 10 veces el nmero circulante de clulas hematoprogenitoras, sea posible realizar trasplantes autlogos y alognicos mediante concentrados de clulas mononucleares de la sangre perifrica que contienen cantidades sucientes de clulas hematopoyticas, si la estimulacin es adecuada. Estas clulas se recolectan mediante leucocitofresis con mquinas llamadas procesadores celulares. La identicacin de las clulas madre hematopoyticas no es fcil, ya que morfolgicamente pueden ser indistinguibles de otras clulas de la mdula sea o de la sangre perifrica; por ello, para su identicacin y cuanticacin, es necesario recurrir a anticuerpos marcados con uorescena dirigidos contra sus antgenos de supercie, sobre todo el CD34, mediante la tcnica de citometra de ujo.

HematopoyesisHematopoyesis normal en los seres humanos Alrededor de tres semanas despus de la fecundacin, a los lados del esbozo primitivo, se observan grupos celulares llamados islotes sanguneos, a partir de los cuales se originan los vasos sanguneos y el sistema hematopoytico. Las primeras clulas precursoras identicadas son los hemocitoblastos, que no poseen hemoglobina y dan origen a los eritroblastos primitivos, los cuales contienen hemoglobina (Hb) en su citoplasma y cuentan con ncleo. Asimismo, es posible observar en esta etapa de la vida intrauterina megacariocitos y granulocitos. Todas las clulas sanguneas derivan del tejido conjuntivo embrionario, el mesnquima. En la especie humana, el embrin contiene cuando menos dos fuentes de clulas madre hematopoyticas distintas, constituidas por linajes celulares separados. Una de ellas se localiza en la esplacnopleura paraartica y la otra en el mesonefros aortogonadal; previamente se haba considerado al saco vitelino, extraembrionario, como el reservorio de las clulas hematoprogenitoras capaces de autorrenovacin. Los glbulos rojos primitivos morfolgicamente reconocibles se originan primero a partir de los hemangioblastos, los cuales son precursores mesodrmicos de los tejidos hematopoytico y endotelial. Estos eritroblastos expresan los genes de la globina embrionaria, en contraste con los genes de la globina de la hematopoyesis madura, los cuales slo se expresan en los eritrocitos sin ncleo. Hacia la octava semana, la hematopoyesis o hemopoyesis intravascular ha disminuido de modo progresivo, y en la novena es ya bsicamente extravascular; el hgado es el rgano principal donde se lleva a cabo. Entre las semanas 12 y 16 dejan de producirse hemoglobinas fetales (Gowers I y II, Portland), con lo que predomina la produccin de hemoglobina fetal. Hasta aqu, la actividad hematopoytica sigue estando fundamentalmente relacionada con los eritrocitos y sus precursores; otros rganos donde se realiza esta hematopoyesis visceral son el bazo, el timo, los ganglios linfticos y los riones. A partir del quinto o el sexto

mes, cuando la actividad visceral es mayor, inicia su disminucin gradual hasta el nacimiento, etapa en la que el hgado y el bazo slo conservan vestigios de la importante funcin que realizaron en la vida intrauterina. Con respecto a la hematopoyesis en la mdula sea, sta se inicia en el cuarto mes de la vida fetal: primero ocurre la de la serie leucoctica y despus la de la estirpe eritroide. Para el sptimo mes, la mdula sea ya se encuentra ocupada totalmente por clulas de todas las series, con lo que se convierte desde entonces en el rgano hematopoytico ms importante. En esta etapa, cualquier estmulo que haga aumentar la hematopoyesis produce un incremento de la actividad extramedular en el hgado y el bazo (pues el esqueleto del producto est formado en gran parte de cartlago), lo que se maniesta en hepatoesplenomegalia. Por estas mismas caractersticas del esqueleto de los recin nacidos y los lactantes, cuando es necesario practicar el aspirado de mdula sea, se preere realizarla en el tercio superior de la cara anterior de la tibia, ya que este sitio permite, desde el punto de vista tcnico, introducir la aguja de aspirado. En lo que concierne a los diferentes valores de las clulas sanguneas, tanto las precursoras de la mdula sea como las de la sangre perifrica, es importante mencionar que la celularidad de la mdula sea en la infancia vara segn la edad en que se evala, de ah la utilidad de revisar las tablas que se han publicado al respecto, cada vez que sea necesario. La biometra hemtica (BH) del recin nacido normal muestra una concentracin de Hb entre 14 y 16 g/dl, con tendencia a la macrocitosis; a partir del nacimiento hay una disminucin progresiva de esta cifra hasta alcanzar, al cuarto mes de vida, un valor de casi 11.5 g/dl; este cambio signicativo se conoce como anemia siolgica del lactante. Despus de permanecer estable hasta los tres a cuatro aos, se produce un aumento moderado hasta los 10 a 12 aos, cuando empieza a ser ms alta en varones por los efectos hormonales propios de la edad. Los glbulos blancos al nacimiento muestran una leucocitosis del orden de 18 000 8000 l de predominio neutrlo; desde los tres meses de edad, la cifra normal es de 12 000 6000/l, con un 60% de linfocitos y 35% de neutrlos. En la mdula sea normal, se encuentran todas las clulas de la sangre, maduras e inmaduras, de las tres estirpes celulares: eritroide, mieloide y megacarioctica. Por otra parte, en la sangre perifrica en condiciones normales se hallan casi siempre clulas maduras, en tanto que en situaciones particulares (siolgicas o patolgicas) es posible observar clulas inmaduras, como en la eritroblastosis fetal, o neoplsicas, como en las leucemias. La mdula sea en el adulto produce alrededor de 6 billones de clulas/kg/da: 2.5 de glbulos rojos, 2.5 de plaquetas y 1 de leucocitos. Las clulas de la mdula sea se mencionan en el cuadro 1-1. Segn sus caractersticas de tincin, los granulocitos se dividen en neutrlos, eosinlos y baslos. Las plaquetas provienen de los megacariocitos, clulas grandes de la mdula sea, de cuyo citoplasma se desprenden fragmentos que constituyen las plaquetas. Se dividen de la siguiente manera:

Clula madre hematopoytica y hematopoyesis

captulo 1

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Cuadro 1-1 Maduracin de las clulas de la mdula sea Pronormoblasto Mieloblasto Monoblasto Linfoblasto Megacarioblasto normoblasto basfilo promielocito promonocito prolinfocito promegacariocito normoblasto policromatoflico mielocito metamielocito monocito linfocito megacariocito plaquetas normoblasto ortocromtico banda reticulocito eritrocito segmentado

megacarioblasto, megacariocito joven, megacariocito adulto o maduro. Las clulas maduras que normalmente circulan en el torrente sanguneo son reticulocitos y eritrocitos; neutrlos, bandas y segmentados, eosinlos, baslos, monocitos, linfocitos y plaquetas. Cuando la produccin de un tipo de clulas aumenta por razones siolgicas o patolgicas, es posible que se aprecien clulas menos maduras circulando. Por ejemplo, en un paciente con anemia hemoltica se advierte incremento de reticulocitos y es factible encontrar en la circulacin eritroblastos ortocromticos; en un individuo con infeccin bacteriana grave, es posible observar aumento de bandas y segmentados, as como metamielocitos e incluso mielocitos. Regulacin de la hematopoyesis Hay diferentes protenas reguladoras de la hematopoyesis, algunas con una funcin muy especca y otras con una funcin general. Eritrocitos: eritropoyetina. Plaquetas: trombopoyetina. Granulocitos: G-CSF y GM-CSF. Monocitos: M-CSF y GM-CSF.

de ingeniera gentica. Al presente constituyen medios muy tiles para regular, aumentar o estimular a la hematopoyesis. Los factores estimulantes de colonias de granulocitos (GCSF) o de granulocitos y macrfagos (GM-CSF) son capaces de aumentar la produccin de granulocitos y monocitos; adems, son capaces de aumentar la cantidad de clulas madre y favorecen la circulacin de stas en la sangre perifrica. Lo anterior ha hecho que se utilicen para tratar pacientes con neutropenia primaria o en que han recibido quimioterapia, por lo que es posible aumentar las dosis de quimioterapia, destruir con mayor ecacia la neoplasia sin aumentar la duracin de la neutropenia resultante, con lo que disminuyen la incidencia de sepsis y la morbimortalidad en los pacientes. Para que haya una hematopoyesis normal, es necesario que el organismo se halle en equilibrio siolgico. Asimismo, se requieren nutrimentos adecuados, como protenas y vitaminas, al igual que elementos como el hierro. De igual manera, para la eritropoyesis o formacin de eritrocitos, se necesita la mayora de las hormonas, sobre todo la eritropoyetina, que se produce en el rin; la testosterona (por esta razn, los varones tienen ms eritrocitos que las mujeres), y las hormonas tiroideas. Por lo anterior, aquellos con insuciencia renal, o endocrina, o ambas, como hipotiroidismo o insuciencia suprarrenal, presentan anemia.

Las interleucinas son protenas cuyos subtipos se distinguen con nmeros arbigos, y sus funciones son menos especcas que las de los factores sealados; muchas de ellas tienen distintas funciones en la hematopoyesis. Las interleucinas 1 y 3 son probablemente las ms importantes. La protena estimulante de la hematopoyesis ms conocida es la eritropoyetina, la cual se secreta por el rin y tal vez en pequeas cantidades por el hgado. Esta hormona estimula la eritropoyesis de manera selectiva. Los pacientes con insuciencia renal presentan disminucin en la eritropoyetina y anemia. La administracin de sta corrige en gran parte la anemia de los pacientes con insuciencia renal crnica. La eritropoyetina y otros factores de crecimiento hematopoyticos se han logrado producir en grandes cantidades mediante tcnicas

BIBLIOGRAFA Bock G, Goode J. Stem cells: nuclear reprogramming and therapeutic applications. Chichester: John Wiley & Sons, 2005;3:19. Kaushansky K. Hematopoietic stem cells, progenitors, and cytokines. En: Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ (eds.). Williams Hematology. 7a. ed. New York: McGraw-Hill, 2006;201-220. Origin and development of blood cells. En: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B (eds.). Wintrobes Clinical Hematology. 11a. ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2004;2143-2168. Ramalho SM, Willenbring H. On the origin of the term stem cell. Cell Stem Cell, 2007;1:35-38. Snyder E, Haley NR. Cellular therapy: a physicians handbook. 1a. ed. American Association of Blood Banks (AABB), 2004;1-11.

Breve historia de la hematologa I: las anemiasDr. Jos Carlos Jaime Prez Anemia por deficiencia de hierro (anemia ferropnica)Resulta una irona que, aunque el hierro sea el mineral ms abundante en la Tierra, la deciencia de hierro (DH) afecte al menos a 2000 millones de seres humanos en la actualidad, de los cuales la mitad padece anemia. La anemia microctica hipocrmica resultante (ADH) se reconoci como DH recin en el decenio de 1930, en tanto que los efectos extrahematopoyticos de la misma no estn todava totalmente denidos. Se ha especulado que la hiperostosis portica, esto es, mltiples agujeros diminutos en la cortical sea del crneo, consecuencia de la expansin del diploe, frecuente en esqueletos prehistricos, pudo haber sido la consecuencia de la ADH, sobre todo cuando el ser humano pas de cazador a agricultor y su dieta se bas en el maz, cuyo muy escaso contenido de hierro es notable. Esta deciencia siempre ha sido ms frecuente en los estratos pobres de la sociedad y lo demuestra la presencia de coiloniquia en la Mano de Lydney, escultura en bronce de un antebrazo y mano de la cultura celta, que muestra claramente las uas en forma de cuchara, tpicas de la ADH. Este signo lo describi Kaznelson en 1931. Transcurriran siglos antes que el papel del hierro en la sntesis de hemoglobina (Hb) y la funcin del glbulo rojo fuese reconocida hasta las descripciones microscpicas de los eritrocitos por van Leeuwenhoek alrededor del ao 1700. Aos antes, William Harvey haba postulado ya su teora de la circulacin sangunea sin el benecio del microscopio. Un momento decisivo lleg como consecuencia del trabajo destacado de Paul Erlich, quien, cuando era todava estudiante, desarroll los mtodos de tincin celular con anilinas, lo que permiti el estudio de la morfologa de la sangre perifrica y con ello el nacimiento de la hematologa como ciencia. Aunque antes de Erlich ya se podan contar los eritrocitos, la medicin conable de la Hb fue posible hasta el siglo xx, lo que explica el retraso en la denicin de la ADH. Es necesario tambin considerar que los recuentos de eritrocitos permanecen casi normales en la ADH, lo cual dicult su reconocimiento; adems, se supona que no haba deciencia de las5

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sustancias abundantes en la naturaleza, como el hierro, cuya presencia en la sangre estableci Magendie en 1747 cuando calent sangre hasta obtener cenizas y demostr que los residuos eran atrados por un imn o magneto, por lo que dedujo la presencia de hierro en la sangre. En 1902, en Basilea, Bunge escribi que el consumo habitual de alimentos decientes en hierro poda conducir a anemia; l mismo demostr que la leche humana posee hierro en escasa cantidad, y arm que, aunque la deciencia diettica de este mineral era casi inimaginable, ningn alimento por s mismo contena suciente hierro como para ser ecaz en el tratamiento de su deciencia. En 1932, Hutchinson arm que el hierro no se obtiene fcilmente de la dieta, y concluy que el hierro contenido en la Hb y sus derivados es muy mal absorbido. Sin embargo, crea, como Bunge, que este mineral en el entorno era suciente y que la complementacin resultaba innecesaria. Este concepto cambiara como resultado del extenso y brillante trabajo de investigacin de la anemia en nios que desarroll Helen Mackay en Viena despus de la Segunda Guerra Mundial. Entidades clnicas de inters histrico en la deficiencia de hierro: el mal de amor y la enfermedad de las vrgenes Estos cuadros, descritos inicialmente en 1554 por Johann Lange, tambin denominados clorosis o enfermedad verde, fueron muy populares entre los mdicos de los siglos desde el xvii y hasta principios del xx. Se reeren a un cuadro de anemia hipocrmica en mujeres adolescentes relacionado con alteraciones gastrointestinales y trastornos menstruales. La coloracin verde claramente descrita por muchos mdicos a lo largo de esos periodos dicult explicar la clorosis como una simple ADH. Tal vez una explicacin razonable es la que expuso Crosby en 1955, quien razon que estos casos se deban a una combinacin de desnutricin protenica y deciencia de hierro. Ya antes, Andril haba comentado sobre la presencia de eritrocitos muy pequeos en la clorosis, la cual continu vinculndose con el desarrollo de la sexualidad en las jvenes adolescentes y la posible relacin de un trastorno

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temporal de la eritropoyesis con el desarrollo de los rganos de la reproduccin. Aunque la deciencia de hierro no se reconoci cabalmente como el origen de la clorosis, el hierro se us en su tratamiento durante siglos, como lo demuestra la ingestin del jarabe preparado con virutas de hierro en vino endulzado y hervido, as como la recomendacin de beber agua de la regin de Spa, en Blgica, en donde las principales enfermedades tratadas eran la clorosis y la anemia. Esas aguas son ricas en bicarbonato de hierro. En 1832, Blaud inici el uso de pldoras que contenan 1.4 g de sulfato ferroso, en tanto que Osier pensaba que el hierro era ms ecaz si se combinaba con el arsnico que entonces estaba de moda. Sin embargo, Bunge consider dudoso el benecio de estos y otros tratamientos a base de hierro en la clorosis y las anemias hipocrmicas; debido a su prestigio, su opinin retard de manera innecesaria la comprensin cabal de la ADH. Luego, sin apenas notarse, la clorosis desapareci en el siglo xix sin una razn aparente, aunque se ha especulado que se debi a una mejora en la dieta, las circunstancias socioeconmicas y una reduccin en la tasa de infeccin. No se sabe la causa real de la desaparicin de la clorosis; sin embargo, en ocasiones se atienden pacientes con deciencia de hierro y una Hb muy reducida, sin el color verde reconocido por los mdicos de siglos atrs. Aclorhidria y otros sndromes de la anemia por deficiencia de hierro A nales del siglo xix, la descripcin de anemia microctica hipocrmica en mujeres de edad mediana que padecan hiporexia y aclorhidria condujo a un gran desacuerdo con respecto a si este cuadro corresponda a una entidad patolgica especca. Este cuadro se denomin anemia simple primaria en 1905, por Taylor et al., para quienes la causa era pura y simplemente la mala higiene. An hoy, 100 aos despus, la relacin entre aclorhidria y deciencia de hierro no est dilucidada de manera total y satisfactoria. En un estado de deciencia de hierro, las mucosas bucal, esofgica y gstrica presentan anormalidades, como las membranas cricofarngeas, que pueden o no desaparecer despus de la restitucin del hierro; de ello se deduce que la DH puede ser una causa de atroa gstrica y aclorhidria, y tambin estas dos ltimas pueden determinar la DH por una absorcin deciente. En 1931, dos publicaciones de Davies y Witts aclararon de manera denitiva el papel que juega el hierro en la ADH del adulto. Adems, Davies, en su artculo, seal con toda claridad que el papel del hierro se extenda a los epitelios y a la piel, pues los cambios en las uas, lengua y esfago de las pacientes con aclorhidria y anemia mostraban una notable mejora despus de recibir tratamiento con hierro. Davies concluy que funciones adicionales deben atribuirse al hierro en el mantenimiento general de una buena nutricin y resalt la dieta deciente que seguan las mujeres con aclorhidria, para concluir que las caractersticas causales incluan una dieta deciente en hierro, la aclorhidria con malabsorcin

del mismo, y la anemia simple, por deciencia de la Hb, con una buena respuesta a la administracin del mineral. Ese mismo ao, 1931, Witts concluy que la anemia se deba a la incapacidad para formar Hb como resultado de la cantidad reducida de hierro en la sangre; seal que muchas de las mujeres que padecan la anemia ingeran hierro en cantidades insucientes a partir de sus alimentos. Con frecuencia se relacionaba la ADH con una ditesis astnica, tal vez al presentar la primera descripcin de la enteropata por gluten. En 1919 se hizo el primer reconocimiento de la relacin de anemia microctica, disfagia y membranas poscricoideas (sndrome de Plummer-Vinson/Brown-Patterson-Kelly). Contribucin de Helen Mackay y anemias peditricas La gran importancia del contenido de hierro en la dieta para prevenir la anemia microctica hipocrmica se entendi con el desarrollo de la pediatra. Hacia 1920, Helen Mackay, la primera mujer en recibir su nombramiento del Colegio Real de Mdicos de Londres, se propuso estudiar los valores normales de Hb en nios del este de Londres. Demostr la presencia de una Hb alta al momento del nacimiento, una etapa de estabilidad a los dos meses y una disminucin gradual desde los seis meses hasta el segundo ao de vida. Aunque corrobor el aumento de peso posterior al consumo de leche y el combate de las infecciones, esto no previno la declinacin de la Hb; sin embargo, la administracin de sales de hierro a estos mismos nios produjo cambios impresionantes en la prevencin de la ADH. Tambin seal que los nios tratados con hierro parecan ms sanos y presentaban la mitad de los ataques infecciosos de las vas respiratorias, diarreas y ebre que los nios sin complementos. Los estudios de Mackay en Londres establecieron la caracterstica de los cambios de hemoglobina en la infancia temprana y que la anemia a esta edad se deba a la dieta deciente en hierro que poda curarse con la administracin del elemento. Su recomendacin de dar hierro a los nios que no reciben leche materna desde los primeros meses de vida para sostener mejores niveles de Hb contina siendo vlida hasta el da de hoy. En resumen, Mackay fue quien por ltimo vincul la DH con la ADH; estableci la necesidad de una dieta con hierro en cantidades adecuadas, y deni los complicados cambios en el tipo de Hb en la infancia. An hoy los efectos de la DH en los procesos de crecimiento, competencia inmune y la esfera cognitiva se estudian con gran empeo.

Anemias megaloblsticasAnemia por deficiencia de cobalamina o anemia perniciosa Quizs el primer caso de anemia perniciosa (AP), una anemia megaloblstica debida a la atroa de la mucosa del cuerpo del estmago por factores autoinmunitarios, lo describi Osier en Canad, cuyo paciente padeca hipoestesia de los dedos, manos y antebrazos; sus glbulos rojos eran muy grandes y su estmago se encontr atrco durante la necropsia. El aspirado

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de mdula sea revel una presencia numerosa poco comn de eritroblastos, cuya cromatina mostraba un aspecto granuloso no. Un avance signicativo en el estudio de las anemias ocurri en 1880 cuando Paul Ehrlich, an estudiante de medicina, ide los mtodos de tincin de tejidos con las anilinas, recin descubiertas. Ehrlich ti frotis de sangre perifrica (FSP) que primero secaba con calor; de esta manera, fue capaz de hacer la distincin morfolgica entre los normoblastos en el FSP despus de la anemia aguda por hemorragia y las enormes clulas que denomin megaloblastos en sus pacientes con AP. Fue hasta 1921 que Zadek observ los megaloblastos in vivo; dos aos despus, en 1923, Naegeli describi por primera vez los neutrlos hipersegmentados en la AP. Casi un decenio despus, en 1932, Temka y Braun describieron los metamielocitos gigantes de la mdula sea (MO) en la AP. De manera sorprendente, los resultados en estos pacientes se acompaaban en ocasiones de lesiones en la mdula espinal, las cuales describi con detalle Russell en 1900, quien denomin al cuadro degeneracin combinada subaguda de la mdula espinal. Veinte aos despus, en el Hospital Guy de Londres, Hurst conrm la relacin de la neuropata con la AP y aadi con perspicacia la vinculacin con aclorhidria en el jugo gstrico. La descripcin de los datos adicionales fue una contribucin de otros clnicos, como Cabot, quien en 1908 describi la parestesia de las extremidades en 1200 pacientes, de los cuales 10% tuvo ataxia. Hunter, por su parte, hizo notar la sensacin caracterstica de quemadura en la lengua. Poco despus George Minot se interes en los aspectos dietticos de sus pacientes con AP, y lo impresion un dato constante: la exclusin de carne roja de la dieta, por lo que prescribi la ingestin de la misma y produjo mejora en algunos de ellos. Minot era capaz de valorar la respuesta de la MO mediante recuento de reticulocitos que le ense James H. Wright. Minot inici un esquema diettico en individuos con AP que inclua carne roja en la forma de hgado de res crudo y not un aumento en los reticulocitos entre el cuarto y quinto das, a lo que segua el aumento de la hemoglobina y los glbulos rojos. Todos sus 45 pacientes respondieron a este rgimen. Aislamiento y purificacin de la cobalamina o vitamina B12 Ms de dos decenios transcurrieron despus de los trabajos de Minot para poder aislar un compuesto rojo y cristalino que en 1948 se denomin cobalamina (Cbl), cuya estructura y metabolitos intermedios se caracterizaron por cristalografa, la cual revel la existencia de un tomo de cobalto en el centro de su estructura, por lo que en lo sucesivo se llam cianocobalamina. La Cbl est formada por cuatro anillos pirrlicos, similar al hem, slo que en lugar de hierro contiene en el centro de la estructura, llamada ncleo corrnico, el tomo de cobalto. Estos esfuerzos los encabez Dorothy Hodgkin, quien por ello recibira el Premio Nobel de Qumica en 1964. Antes de estos sucesos se saba que la Cbl se produca en matraces de fermentacin de bacterias comunes, como

Streptomyces, de manera que se pudieron sintetizar grandes cantidades del compuesto que reemplazaron las dietas a base de hgado o sus concentrados. Cuando se pudo introducir un tomo de cobalto radioactivo (Co57) a la Cbl se dispuso de una buena prueba de absorcin, de estudios sricos basados en la dilucin del istopo radioactivo y de estudios de anticuerpos contra el factor intrnseco. Aclorhidria y jugo gstrico En 1924, Hurst demostr la ausencia de cido en el jugo gstrico de los pacientes con AP, que anteceda a sta por aos. Adems, el volumen del jugo estaba disminuido de modo considerable y no aumentaba en respuesta a los estmulos secretores. La aclorhidria es tan constante en la AP que su diagnstico se descarta con la presencia de cido en el jugo gstrico. La atroa gstrica la inform Fenwick desde 1870 en Londres, en tanto que su descripcin microscpica la hizo Faber en 1900. Wood, en Australia, en 1949, introdujo el gastroscopio exible. El cuadro microscpico tpico se caracteriza por un inltrado linfoplasmoctico en la mucosa gstrica que se acompaa de la sustitucin de las clulas normales de la misma por clulas secretoras de moco. Se pueden apreciar cambios similares en individuos sanos que tambin presentan aclorhidria, pero no tienen AP; el mecanismo se desconoce. El primero en explorar la relacin cientca entre el jugo gstrico y el factor antianmico desconocido presente en las carnes rojas, as como la respuesta al tratamiento en la AP, fue William Castle. Despus de complicados estudios, Castle determin que haba una reaccin entre un factor intrnseco (FI) desconocido en el jugo gstrico y un factor extrnseco (FE) tambin desconocido. Hoy se sabe que el FE es la Cbl misma y que el FI es una glucoprotena con un peso molecular de 45 000 que en el varn slo secretan las clulas parietales del estmago. Por ltimo, en 1963, Ardeman desarroll el estudio para investigar el FI y lo midi en unidades. Por lo general, el estmago secreta 70 000 unidades de FI cada 24 h en el varn y 50 000 en la mujer; en los pacientes con AP disminuye la concentracin y cantidad de FI, y esta prdida es la causa de la AP. El FI puede sustituirse con preparados animales del mismo; sin embargo, la anemia megaloblstica (AM) recurre con frecuencia, debido a la produccin de anticuerpos anti-FI contra el factor heterlogo. En 1962, Taylor describi la presencia de anticuerpos contra la clula parietal del estmago; los encontr en 75 a 90% de pacientes con AP y en un 33% de sus familiares, en tanto que los anticuerpos contra el FI los haba descrito Schwartz en 1958, quien demostr su naturaleza neutralizante. Estos anticuerpos sricos son de clase IgG y quiz se originan en el tejido linfoide del estmago. Aunque los pacientes con hipogammaglobulinemia son incapaces de generar anticuerpos, un 33% de ellos desarrolla AP, la cual no se puede explicar por anticuerpos contra el FI y se debe a una respuesta especca de inmunidad celular. Por ltimo, en 1957, Doig hizo notar que, si a un paciente con AP se le administraba una dosis alta de esteroides, se

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vericaba una reversin de los resultados patolgicos; lo primero que reverta era la AM, pero poco despus se precipitaba la neuropata por la deciencia de Cbl. La administracin de esteroides se acompaa de una mejora en la absorcin de Cbl, de disminucin del ttulo de anticuerpos contra el FI y de la presencia renovada del FI en el jugo gstrico; la biopsia del estmago demuestra la presencia de las clulas principales y las parietales. Todo lo anterior se debe a la supresin de la respuesta inmune celular dirigida contra la clula parietal y el FI. Despus de la suspensin de los esteroides se produce la recada del cuadro de AP.

Cuando se aisl la vitamina B12 o cobalamina, en 1948, se comprob que era el factor extrnseco de Castle y que su deciencia, o la del cido flico, causaba los mismos cambios patolgicos en la mdula sea. Entonces, al disponer de los compuestos puricados de cobalamina y cido flico, se inici el estudio de las anemias megaloblsticas a nivel bioqumico. Deficiencia de folatos La relacin de los folatos con trastornos de la sntesis de hemoglobina la demostr de manera convincente Vctor Herbert en el Hospital Monte Sina de Nueva York, en donde llev a cabo su muy famoso experimento en el que se someti a una dieta libre de folatos por cuatro meses; analiz los cambios morfolgicos en su sangre y los cambios bioqumicos por medio de estudios para la cuanticacin de folatos. Fue as como Herbert prob que se requeran alrededor de cuatro meses para que la deciencia de folatos condujera a la anemia megaloblstica. Por su parte, Jack Metz demostr que el uso prolctico del cido flico reduca la frecuencia de nacimientos prematuros en poblaciones con desnutricin. Mientras tanto, Chanarin aport valiosas contribuciones al conocimiento del metabolismo del folato al demostrar que una demanda aumentada subyace en la anemia megaloblstica del embarazo y en otros trastornos de la mdula sea. Con el tiempo, Chanarin escribira tres monografas monumentales sobre el cido flico, la ltima de ellas en 1990. Una reaccin fundamental en la sntesis del DNA, la sntesis del timidilato, pudo valorarse en el laboratorio cuando Killmann, en 1964, introdujo la prueba de la supresin de la desoxiuridina en Dinamarca. Este estudio sirvi para comprobar en lo posterior que la exposicin al xido ntrico inactiva la vitamina B12. Todos estos estudios esclarecieron que las formas de poliglutamato del folato son las coenzimas intracelulares activas, necesarias tambin para retener los folatos dentro de la clula. Corolario de la deficiencia de folatos

Anemia por deficiencia de folatosLucy Wills y la anemia del embarazo en India Entre 1924 y 1934 se produjo una serie de descubrimientos impresionantes relacionados con las anemias carenciales. Los tres ms importantes fueron el hallazgo de una cura para la AP por Minot, la descripcin del FI y del FE por Castle y el descubrimiento por Lucy Wills de una sustancia en la levadura capaz de corregir la anemia megaloblstica del embarazo, caracterizada despus como folato. Lucy Wills fue un gran personaje en la historia de las anemias megaloblsticas. Al principio deseaba especializarse en psiquiatra en Londres; no obstante, se fue a Bombay, India, a investigar las anemias macrocticas del embarazo en las trabajadoras textiles. Esta anemia se prevena, describi Wills en 1930, agregando levadura a la dieta deciente y sin vitaminas del complejo B que estas mujeres consuman. En lo sucesivo, esta anemia se tratara con extractos de levadura hasta 1945, cuando Spies sintetiz por n el cido flico. Otra brillante doctora, Janet Vaughan, descubri que los nios con enfermedad celiaca y los adultos con malabsorcin que sufran de anemia megaloctica hipercrmica tambin se curaban con la ingesta de levadura (1932). Aos despus, en 1938, Wills encontr que los pacientes con anemia macroctica que no respondan al extracto de hgado se curaban con la ingestin de extracto de levadura, lo que demostraba un origen similar al de las mujeres embarazadas de Bombay. Sntesis del cido flico y de la cobalamina El cido flico se aisl de la espinaca en 1941. En 1943, mientras trabajaba en los laboratorios Lederle, Stokstad lo aisl en forma cristalina y demostr que el compuesto consista en un anillo de pteridina, cido paraaminobenzoico y cido glutmico. El trmino folato se usa para designar los compuestos que poseen la misma actividad de vitamina, e incluye a los folatos naturales y al cido flico sinttico. Despus de lograrse la sntesis del cido flico en 1945 se prob su ecacia en todas las anemias megaloblsticas, sobre todo en las que haban mostrado resistencia al extracto de hgado, como la anemia del embarazo, la enfermedad celiaca y el esprue. Tambin era capaz de curar de manera temporal la anemia perniciosa, que sin embargo presentaba recada sin obtenerse mejora en la neuropata.

En su trabajo como gineclogo en Liverpool en el decenio de 1960, el Dr. Brian Hibbard fue el primero en observar que la deciencia de folato, adems de causar la anemia megaloblstica, poda producir defectos del tubo neural en el feto. Su colega Smithells observ, ms de 10 aos despus, que las mujeres con anemia megaloblstica del embarazo tenan productos con una mayor incidencia de defectos del tubo neural. Ambos, Hibbard y Smithells, corroboraron una alta incidencia de otras complicaciones del embarazo, entre ellas el nacimiento prematuro, placenta previa y hemorragia prenatal. Un consumo mnimo de folatos en la dieta, de 400 g diarios durante la gestacin, es suciente para brindar proteccin en la mayora de los embarazos. La observacin de que el cido flico estimula el crecimiento tumoral condujo a la estrategia de bsqueda de antagonistas


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del folato, o antiflicos, como antineoplsicos. El primero fue la aminopterina, seguida rpidamente por el metotrexato. La demostracin por Sydney Farber de la ecacia del metotrexato en el tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda de la infancia abri la puerta a una amplia gama de antineoplsicos, cuyo mecanismo de accin consiste en interferir con el metabolismo celular normal. La accin especca del metotrexato es la de inhibir la enzima reductasa de dihidrofolato, que se requiere para recuperar el folato oxidado por la reaccin de timidilato del estado de dihidrofolato, inactivo desde el punto de vista metablico, a la forma tetrahidroflica, activa. En la hiperhomocisteinemia hay un riesgo alto de enfermedad vascular, insuciencia renal crnica, lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide y enfermedad inamatoria intestinal. Excepto en la insuciencia renal, la hiperhomocisteinemia comn a estas entidades patolgicas se relaciona con la deciencia de folatos, con respuesta favorable a la teraputicas de restitucin con cido flico. En fecha reciente, tambin se ha vinculado la hipometilacin del DNA, secundaria a la deciencia de folatos, al desarrollo del cncer de colon. A 70 aos de la descripcin de Lucy Wills del papel de la levadura en revertir la anemia megaloblstica del embarazo, la investigacin del papel exacto del metabolismo anormal o la deciencia de folatos en la patogenia de diversas enfermedades vasculares, neurolgicas y oncolgicas representa un reto importante.

Anemias hemolticas esferocticas congnitasIntroduccin Una supervivencia disminuida del eritrocito en la circulacin es el dato esencial de la existencia de una anemia hemoltica (AH). Es necesario entonces distinguir si se trata de un problema adquirido o heredado. En el grupo hereditario, sin duda, la esferocitosis (EH) sobresale por su frecuencia, en tanto que la anemia hemoltica autoinmune (AHAI) explica la mayora de los casos adquiridos. Estas dos enfermedades comparten muchas caractersticas conocidas por los mdicos desde hace casi un siglo, como son la ictericia y la esplenomegalia, la presencia de reticulocitos y esferocitos en el frotis de sangre perifrica (FSP), una fragilidad osmtica aumentada y una gran mejora despus de la esplenectoma, sndrome que histricamente se conoca como ictericia acolrica o hemoltica. La presentacin de casos en nios sin antecedentes familiares o el inicio del cuadro en la vida adulta era causa de confusin con respecto al origen, de manera que por un buen tiempo se dud de la existencia de las AH adquiridas. En 1945, Robin Coombs introdujo en la prctica clnica la prueba de la antiglobulina humana (AGH), que sirvi para lograr la aceptacin de la existencia de las formas adquiridas de AH al proporcionar un mtodo objetivo para distinguirlas de las hereditarias.

Los primeros casos Claudio Galeno, mdico del emperador Marco Aurelio, describi el primer caso de hemlisis claramente identicable: el de un esclavo cazador de serpientes que fue mordido por una de stas. El cuadro que describi corresponde de manera el a una hemlisis intravascular aguda. Los primeros casos de AH descritos en lo posterior fueron los de hemoglobinuria paroxstica al fro, observados por Johannis Actuarius en Constantinopla, al nal del siglo xiii, quien dio cuenta del paso de orina oscura despus de la exposicin a clima glido. Inicialmente se atribuy el signo a una enfermedad renal. Hacia nales del siglo xix, los mdicos decimonnicos describieron ciertos individuos con ictericia crnica, sin pigmentos biliares en la orina ni enfermedades hepticas, en los que con frecuencia se apreciaba esplenomegalia. La primera descripcin de gran importancia de la EH fue una contribucin de Vanlair y Masius, en 1871, sobre una mujer con un cuadro repetitivo de ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho y esplenomegalia. La madre y la hija de la paciente tambin tenan ictericia y esplenomegalia. La descripcin que se hizo de la sangre corresponde a la presencia de esferocitos, a los que llamaron microcitos, dado su dimetro de slo 3 a 4 m. Otro avance importante se dio cuando, en 1888, Hunter distingui las anemias por su mecanismo: hemorrgicas, produccin disminuida o destruccin acelerada, con presencia en las AH de pequeos microcitos perfectamente esfricos y muy teidos que apuntaban a una anemia hemoltica. Por esos aos, entre 1890 y 1893, Wilson describi una familia con AH hereditaria: seis miembros afectados en cuatro generaciones, con profunda palidez, ictericia y esplenomegalia. Cuando uno de estos pacientes muri, el doctor Wilson lo atribuy a una anemia letal de origen esplnico. Ms de tres decenios despus, el ltimo sobreviviente de esta familia era una mujer de 44 aos, muy ictrica y con gran esplenomegalia, cuyos eritrocitos resultaron ser muy frgiles en soluciones hipotnicas, lo que estableca el diagnstico de ictericia acolrica familiar. Fragilidad osmtica, reticulocitos y esplenectoma Un brillante mdico e investigador francs, Chauard, contribuy con dos aportaciones en el estudio de las anemias ictricas hemolticas: el descubrimiento de la fragilidad osmtica aumentada de los eritrocitos y la descripcin de los reticulocitos. El primero de sus descubrimientos, la fragilidad osmtica, se hizo en 1907 y corresponde a la expresin in vitro de la presencia de los esferocitos, descritos cuatro decenios atrs por Vanlair y Masius. Parece que fue Naegli el primero que us el trmino esferocito, quien propuso tambin que esta clula resultaba patognomnica de la ictericia hemoltica congnita, resultado de una eritropoyesis alterada en la MO. Este concepto habra de limitar seriamente el estudio de las anemias hemolticas por los siguientes 20 aos, ya que pona en duda la existencia de la forma adquirida de la ictericia hemoltica.

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Poco despus de describir el incremento de la fragilidad osmtica, y una vez que hubo teido la sangre perifrica de sus pacientes con la tincin de Pappenheim, Chauard observ eritrocitos grandes que contenan una redecilla o granulacin basla, a la que nombr degeneracin granulosa. Esto ya lo haba notado Ehrlich, en 1881, en algunos pacientes anmicos. En 1903, Vaughan apuntaba que dichas clulas constituan el 1% de los eritrocitos normales. Entonces, Chauard descubri o redescubri la reticulocitosis, aceptada despus como una caracterstica distintiva de las anemias hemolticas. Por su parte, Georges Harem, en Londres, fue el primero en describir la anemia hemoltica adquirida en una publicacin de 1898, aunque consider que se originaba en un trastorno heptico. Casi en coincidencia con Chauard, Widal inform en 1907 y 1909 de una serie de pacientes adultos con anemia grave que no tenan antecedente personal o familiar de ictericia y, aunque tenan reticulocitosis, las alteraciones en la prueba de fragilidad osmtica eran mucho menos notorias que en los casos congnitos. Fue as como en el primer decenio del siglo xix se identicaron dos tipos de anemias hemolticas: la forma familiar o congnita, de Chauard y Minkowski, y la adquirida, de Hayem y Widal. Al afectarse el bazo en la mayora de los casos de anemia hemoltica, se postul que su extirpacin debera resultar beneciosa en los casos graves. As, en 1911, Micheli public el primer informe de una esplenectoma exitosa en un paciente con la forma hereditaria de las anemias hemolticas, aunque hay evidencia de que Weiss ya haba efectuado la misma operacin 15 aos antes. Hacia 1915, Elliot dio a conocer el informe de una serie de 48 pacientes esplenectomizados, de los cuales murieron dos, uno poco despus de la intervencin y el otro de sepsis fulminante a las seis semanas. Los restantes 46 enfermos se curaron. El anlisis de sus resultados demostr que slo los que padecan la variedad adquirida corrigieron su fragilidad osmtica, que continu alta de manera anormal en los casos hereditarios. Hacia 1940, Damesheck y Schwartz publicaron su revisin monogrca, la ms grande a la fecha, sobre la ictericia hemoltica adquirida. En ella propusieron que todos los casos resultaban de la presencia de hemolisinas. A nales del decenio de 1930 se reconoca ya un cuadro de ictericia hemoltica o ictericia acolrica en la que el bazo era palpable; la anemia moderada o grave se acompaaba de reticulocitosis, esferocitosis y fragilidad osmtica aumentada de los eritrocitos. La variedad congnita se vea en la infancia y era de instalacin insidiosa, con una excelente respuesta a la esplenectoma. La variedad adquirida se observaba en adultos, de inicio ms agudo, y en ella la esplenectoma no siempre culminaba en curacin. Dacie y Mollison demostraron que los eritrocitos normales transfundidos en la AH hereditaria sobrevivan de manera normal; qued as claro que en los casos congnitos los glbulos rojos eran intrnsecamente defectuosos (defecto intracelular). Los eritrocitos normales transfundidos en la forma adquirida tenan una supervivencia muy disminuida, lo cual indica un defecto extrnseco (extracelular) en la AHAI.

Nacimiento de la prueba de la antiglobulina humana o de Coombs Al investigar los grupos sanguneos del sistema Rh, Race demostr la existencia de dos tipos de anticuerpos; a los primeros los denomin normales o completos, pues aglutinaban directamente los eritrocitos suspendidos en solucin salina, y a los segundos, incompletos, debido a que no aglutinaban los eritrocitos de manera directa. Sin embargo, si se incubaban las clulas con los anticuerpos incompletos, stas no podan aglutinarse despus por los anticuerpos completos, por lo que a los anticuerpos incompletos se les llam tambin anticuerpos bloqueadores. Junto con el Dr. Arthur Mourant, se uni al doctor Race el Dr. Robin A. Coombs, un joven veterinario que inici con el doctor Race los estudios sobre la naturaleza de los anticuerpos completos e incompletos. Lo primero que determinaron fue que los incompletos eran globulinas. Una noche de junio de 1945, mientras viajaba en tren de Londres a Cambridge, Coombs concibi el principio de la prueba que lleva su nombre. Imagin el anticuerpo, una inmunoglobulina que cubra los eritrocitos; repentinamente imagin un segundo anticuerpo, una antiglobulina que se una al primero y causaba la hemaglutinacin. La prueba de la antiglobulina humana o de Coombs haba nacido. Coombs ejecut los experimentos necesarios y public los resultados ese mismo ao de 1945. El principio de esta prueba ya lo haba descrito casi cuatro decenios antes Moreschi, lo que reconoci Coombs en 1953. Un ao despus, en 1946, Coombs aplic la prueba directa de la antiglobulina humana para detectar la sensibilizacin in vivo de los eritrocitos fetales en la enfermedad hemoltica del recin nacido. Ese mismo ao de 1946, Boorman aplic la prueba de Coombs en 17 pacientes con ictericia hemoltica familiar y en cinco con la forma adquirida. Slo aquellos con la forma adquirida resultaron positivos, lo que demostr que era posible hacer la distincin entre las dos variedades con esta sencilla prueba de laboratorio. En su artculo, Boorman concluy que la forma adquirida se debe a un proceso de inmunizacin, en tanto que la congnita no. Para entonces ya se utilizaba la prueba de la antiglobulina humana o de Coombs directa para detectar anticuerpos sobre el eritrocito, y la indirecta para identicar los anticuerpos libres en el suero. En 1950, el trmino esferocitosis hereditaria reemplaz al de ictericia hemoltica familiar y al de ictericia acolrica congnita, en tanto que el trmino enfermedad hemoltica autoinmune se us por vez primera en forma impresa por Young en 1951. En los siguientes 50 aos, numerosos descubrimientos contribuyeron al conocimiento actual de las anemias hemolticas, como la identicacin de los sndromes criopticos como fenmenos autoinmunitarios; el reconocimiento de otras causas de esferocitosis, como la enfermedad de Wilson, el sndrome de Zieve y la sepsis por clostridios; los conceptos de autoantgenos, autoanticuerpos, autoinmunidad, complemento, crioaglutininas, hemolisinas y AHAI por medicamentos, entre otros muchos.


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Anemias hemolticas inmunesConocimiento de los mecanismos y fisiopatologa en las anemias hemolticas autoinmunes Hacia 1888, William Hunter, en Londres, us por primera vez el trmino hemoltico para describir la anemia que resultaba de la excesiva destruccin de eritrocitos. La Dra. Winifred Ashby, en 1919, demostr que los eritrocitos normales sobreviven por 100 das una vez transfundidos. Al contrario de lo que suceda en las anemias hereditarias, los glbulos rojos normales transfundidos en pacientes con anemia hemoltica adquirida autoinmune (AHAI) sobreviven por muy poco tiempo. En Francia, entre 1908 y 1909, Widal, Le Gendre y Brul informaron de una notoria hemaglutinacin en casos de ictericia hemoltica adquirida. Al mismo tiempo, Chauard y Vincent daban cuenta de la existencia de hemolisinas en pacientes con hemlisis grave. Lo anterior sugiri que en la forma adquirida de la ictericia hemoltica poda haber autoanticuerpos. Exista ya la descripcin clsica de los mecanismos de hemlisis en la hemoglobinuria paroxstica nocturna hecha en 1904 por Donath y Landsteiner. El mismo Landsteiner describi en 1903 que la sangre poda autoaglutinar por autocrioaglutininas, que complicaban algunos casos de la llamada neumona atpica primaria, con los casos de dos de sus pacientes que desarrollaban intensa hemlisis. Luego, en el decenio de 1930, se describi un sndrome con un gran ttulo de crioaglutininas, hemlisis intravascular y hemoglobinuria. Esto condujo a clasicar las AHAI por la caracterstica trmica de los anticuerpos: en AHAI por anticuerpos fros y AHAI por anticuerpos calientes. A lo anterior se agreg la clasicacin en AHAI primaria, cuando no se identica una causa aparente, y secundaria, cuando se lograba identicar un problema subyacente, como los linfomas, las inmunodeciencias o las enfermedades autoinmunitarias. En el decenio 1960 se reconoci que algunos medicamentos, de manera notable el antihipertensor metildopa, podan desencadenar una AHAI de tipo caliente. En lo subsecuente, muchos otros medicamentos se han vinculado con AHAI por mecanismos que en general caen dentro de tres variantes: el medicamento o sus metabolitos alteran el sistema inmunitario; el frmaco puede afectar los antgenos eritrocticos que provocan la produccin de anticuerpos contra el glbulo rojo; por ltimo, los eritrocitos pueden ser daados por anticuerpos dirigidos slo contra los frmacos, comportndose en este caso el glbulo rojo como un espectador inocente. Un cuarto mecanismo es la combinacin de los dos ltimos. Los factores genticos en ocasiones pueden desempear un papel en la AHAI, que se ha documentado en ms de dos decenas de pares de hermanos o gemelos. Hacia nales del decenio de 1940 empezaron a encontrarse en la literatura mdica informes de pacientes con AHAI y trombocitopenia; primero por Fisher, en 1947, y por Evans, en 1949, lo que se conoce como sndrome de Fisher-Evans,

que consiste en una AHAI ms una prpura trombocitopnica inmune. Tambin se describi una inmunopancitopenia, por Baumgartner, en 1956. Los principales hallazgos en la sangre de pacientes con AHAI son dos: la autoaglutinacin y la eritrofagocitosis, en la que en el FSP se ven monocitos con eritrocitos en su interior, descrita primero por Hargraves en 1941. Adems, es posible observar esferocitos en la AHAI, descritos por Christopher y Bentley en 1908 y redescubiertos por Damesheck en 1938. El descubrimiento de la prueba de la antiglobulina humana por Robin Coombs ya se ha descrito en este captulo. En cuanto a los datos serolgicos y su signicado en las AHAI, Dameshek en 1938 y 1940 describi de manera clara la presencia de hemolisinas en el suero de pacientes con AHAI adquirida aguda. Sin embargo, no existan todava las tcnicas necesarias para demostrar su presencia. stas llegaran en 1945-1946 gracias a Coombs y al importante informe de Boorman, que describi que cinco pacientes con AH adquirida tenan una prueba de Coombs positiva, en tanto que 28 con AH congnita dieron negativo con la misma prueba. Otro importante dato fue el de Sturgeon, quien en 1947 inform la existencia de anticuerpo libre en suero, adems del pegado a los eritrocitos que poda ser eluido al calentar los eritrocitos a 56C. En 1950, van Loghem comunic el fenmeno de prozona, es decir que en presencia de un exceso de anticuerpo la reaccin de la antiglobulina humana poda inhibirse. Los estudios posteriores se enfocaron a denir la naturaleza y la especicidad de las inmunoprotenas que se encuentran cubriendo los glbulos rojos en la AHAI. Se determin que haba otras molculas adems de las gammaglobulinas, las cuales despus, en 1957, fueron identicadas por Dacie como fracciones del complemento en cantidades no hemolticas. En 1983, Lachmann demostr, en pacientes con enfermedad crnica por crioaglutininas (CHAD), que las fracciones del complemento eran C3d y C3g. Con respecto a la especicidad de los autoanticuerpos, que en el decenio de 1950 se aceptaban como inespeccos, Race y Sanger demostraron en 1954 que muchos se dirigen contra los antgenos del sistema Rh, aunque otros de numerosos grupos sanguneos se han identicado despus. En cuanto a los autoanticuerpos fros, los dirigidos contra el sistema I/i son los ms importantes.

BIBLIOGRAFA Bessis M, Delpech G. Discovery of the red blood cell with notes on priorities and credits of discoveries, past, present and future. Blood Cells, 1981:7;447-480. Beutler E. The red cell: a tiny dynamo. En: Wintrobe MW (ed.). Blood. Pure and eloquent. 1a ed. New York: McGraw-Hill, 1980;141-168. Castle WB. The conquest of pernicious anemia. En: Wintrobe MW (ed.). Blood. Pure and eloquent. 1a. ed. New York: McGraw-Hill, 1980;283317. Chanarin L. A history of pernicious anemia. Br J Haematol, 2000;111:407415.

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Dacie JV. The life span of the red blood cell and circumstances of its premature death. En: Wintrobe MW (ed.). Blood. Pure and eloquent. 1a. ed. New York: McGraw-Hill, 1980;211-255. Hobrand AV, Weir DG. The history of folic acid. Br J Haematol, 2001;113:579-589. London LM. Iron and heme: crucial carriers and catalysts. En: Wintrobe MW (ed.) Blood. Pure and eloquent. 1a. ed. New York: McGraw-Hill, 1980;171-208.

Poskitt EM. Early history of iron deciency. Br J Haematol, 2003; 122:554:562. Wintrobe MM. Milestones on the path of progress. En: Wintrobe MW (ed.) Blood. Pure and eloquent. 1a. ed. New York: McGraw-Hill, 1980;1-31. Wintrobe MM. Hematology, the blossoming of a science. En: Wintrobe MM (ed.). Philadelphia: Lea and Febiger, 1985:1:47.

Anemia: consideraciones generales y clasificacinDr. David Gmez Almaguer

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DefinicinEs la disminucin de la concentracin de hemoglobina, el hematcrito, y/o el nmero de glbulos rojos, por debajo de los valores considerados normales para la edad, el gnero y la altura a la que se habita. Se puede denir desde el punto de vista funcional como la presencia de una masa de eritrocitos insuciente para liberar la cantidad necesaria de oxgeno en los tejidos perifricos. La falta de eritrocitos se traduce en falta de hemoglobina, por lo que la anemia se dene con ms frecuencia como la disminucin en la concentracin de la hemoglobina (Hb) estimada en gramos por decilitro de sangre (g/dl).

moglobina; el incremento en el riego tisular por cambios en la actividad vasomotora y la angiognesis; un aumento en el gasto cardiaco, el cual en una persona previamente sana no se incrementa hasta que la hemoglobina cae por debajo de los 7 g/dl; aumento en la funcin pulmonar; produccin aumentada de eritrocitos, al doble o triple en los cuadros de hemorragia aguda, y de cuatro a seis veces y en ocasiones hasta en 10 veces, en los casos crnicos; este ltimo efecto es mediado por el aumento en la eritropoyetina, hormona cuya sntesis es inversamente proporcional a la concentracin de hemoglobina. La anemia se presenta por diversas causas o mecanismos, en la que el comn denominador es la falta de eritrocitos circulantes, lo que se debe a uno de tres factores: Deciente produccin. Destruccin (hemlisis) o prdida de sangre. Combinacin de los factores anteriores. La falta de eritrocitos circulantes impide la entrega suciente de oxgeno a los tejidos, lo que ocasiona debilidad, cefalea, mareos, astenia, palpitaciones, taquicardia y palidez; en casos graves, el paciente presenta lipotimia, estado de choque, hipotensin, angina de pecho e insuciencia cardiaca. A los sntomas generales pueden agregarse otros relacionados con la causa de la anemia, por ejemplo, ictericia en la hemlisis; esplenomegalia en la leucemia; pica, coiloniquia, cada de cabello en la deciencia de hierro; ebre y prpura en leucemias agudas y anemia aplsica, entre otros. Cuando la anemia es de instalacin lenta o crnica, los sntomas son ms sutiles y de aparicin gradual, ya que el organismo pone en funcionamiento una serie de mecanismos compensadores que permiten la adaptacin. Por otra parte, cuando la anemia es aguda, un descenso moderado en la hemoglobina produce sntomas con rapidez, como hemlisis o hemorragia aguda.

Fisiopatologa y cuadro clnicoEl cuadro clnico de la anemia es un reejo del grado de hipoxia hstica, la causa y la patogenia de la misma. La capacidad reducida del transporte de oxgeno moviliza los mecanismos siolgicos compensadores diseados para prevenir o aminorar los efectos de la anoxia hstica. Aunque los glbulos rojos tambin transportan el dixido de carbono (CO2) y distribuyen xido ntrico en el organismo, estos dos ltimos factores no parecen estar afectados en el paciente anmico, en el que permanecen normales. La hipoxia hstica ocurre cuando la presin de oxgeno en los capilares es demasiado baja para proporcionar suciente oxgeno para las necesidades metablicas de las clulas. En un individuo sano, la masa de eritrocitos debe proporcionar a los tejidos 250 ml/O2/min. Debido a que se pueden transportar 200 ml de O2 por cada litro de sangre, y a que el gasto cardiaco en un adulto de 70 kg es de 5000 ml/min, 1000 ml/min estn disponibles para los tejidos, es decir, hay una reserva siolgica adicional a las necesidades basales de 750 ml/min. Hay diversos mecanismos compensadores que se ponen en marcha en el paciente anmico, entre ellos una disminucin del consumo de oxgeno por cambios metablicos (efecto Pasteur), lo que puede no suceder en pacientes con cncer (efecto Warburg); la reduccin de la anidad que tiene la hemoglobina por el oxgeno, manifestado por la desviacin a la derecha de la curva de disociacin del oxgeno de la he13

ClasificacinLa anemia se puede clasicar desde el punto de vista del tamao y la cantidad de hemoglobina que contiene cada eritrocito,

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caso en el que se trata de una clasicacin morfolgica; tambin es posible clasicarla desde el punto de vista de la causa que la produce, en cuyo caso se habla de una clasicacin causal. Clasificacin morfolgica Se basa en la medicin de los ndices eritrocitarios: volumen globular medio (VGM), hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentracin media de hemoglobina globular (CMHG). Segn estos valores, las anemias pueden ser: Normoctica normocrmica (VGM y HCM normales) En este grupo se encuentra la anemia por hemorragia aguda, las anemias hemolticas y la anemia por falla de la mdula sea. Microctica hipocrmica (VGM, HCM y CMHG bajos) La anemia por deciencia de hierro (anemia ferropnica), la talasemia y el saturnismo o intoxicacin por plomo se incluyen en este grupo. Macroctica normocrmica (VGM alto y HCM o CMHG normal) El mejor ejemplo de este grupo corresponde a la anemia megaloblstica. En ocasiones, la mielodisplasia, la hemlisis crnica y la anemia aplsica presentan este tipo de ndices eritrocitarios. Clasificacin causal 1. Anemia secundaria a falta de produccin por falla de la mdula sea. Anemia aplsica. Aplasia pura de serie roja. Mielodisplasia. 2. Anemia secundaria a un defecto en la sntesis del DNA. 3. Anemia megaloblstica (deciencia de vitamina B12 y cido flico). 4. Anemia secundaria a defecto en la sntesis de globina. Talasemia 5. Anemia secundaria a defecto en la sntesis del hem. Deciencia de hierro 6. Anemia secundaria a destruccin aumentada de eritrocitos. Esferocitosis hereditaria Drepanocitosis Deciencia de la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato Hemoglobinuria paroxstica nocturna Anemia hemoltica microangioptica Anemia hemoltica autoinmune o isoinmunitaria 7. Anemia por causas diversas. Anemia de enfermedades crnicas (inhibicin txica) Anemia de la insuciencia renal Hipoendocrinopatas Mieloptisis Mielobrosis Anemia del embarazo

Estudios especiales en pacientes con anemiaComo resulta obvio, el estudio inicial del enfermo incluye una biometra hemtica, tambin conocida como citometra o citologa hemtica. La biometra indica la cantidad de hemoglobina, eritrocitos y hematcrito, as como los ndices de eritrocitos, la cifra de leucocitos y el recuento de plaquetas. El estudio de la morfologa de la sangre perifrica (frotis o extensin de sangre perifrica) permite conocer el recuento diferencial de leucocitos y observar la forma de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. En algunos casos, la biometra es suciente para llegar al diagnstico o bien acercarse al mismo con gran certeza. Por ejemplo, la presencia de anemia microctica e hipocrmica, leucocitos normales y plaquetas poco altas en un paciente con hemorragia crnica por hemorroides conrma prcticamente que se trata de una anemia por deciencia de hierro. Por otra parte, en un paciente grave con ebre, ictericia y alteraciones neurolgicas, la presencia de anemia, eritrocitos destruidos (esquistocitos, cascocitos) y trombocitopenia importante sugiere mucho el diagnstico de prpura trombocitopnica trombtica. Como es posible apreciar, la biometra hemtica es el estudio ms importante para iniciar la bsqueda de la causa de una anemia. Los reticulocitos son glbulos rojos jvenes que se caracterizan por una red o malla formada por lamentos de RNA, restos de las fases nucleadas, lo que indica su produccin reciente por la mdula sea. No se observan en un estudio sistemtico como la biometra, ya que se necesita una tincin especial con azul de cresilo brillante para que sean evidentes. La cifra normal se expresa como porcentaje y se halla entre 0.5 y 1.5%. El incremento de reticulocitos indica un aumento de la produccin de eritrocitos por la mdula sea. El aumento ms importante se produce en el caso de las anemias hemolticas, ya que la destruccin de los eritrocitos y la hipoxia hstica por la anemia estimulan una serie de factores, como eritropoyetina, interleucinas, etc., que obligan a la mdula sea normal a aumentar su produccin de manera notable. Con esto, debe quedar claro que, al medir el porcentaje de reticulocitos, es posible apreciar de manera aproximada cunto es la produccin diaria de eritrocitos, e indica o complementa la idea del origen de la anemia. En el caso de dao a la mdula sea, por ejemplo, en la anemia aplsica, la cifra de reticulocitos se encuentra disminuida; por el contrario, en un paciente con deciencia de hierro y reticulocitos bajos al inicio o al momento del diagnstico, la aplicacin de hierro oral o parenteral debe relacionarse con aumento en la cifra de reticulocitos (una semana despus, aproximadamente), lo que conrma que el diagnstico fue correcto. Estudio de la mdula sea La mdula sea siempre se estudia cuando la historia clnica y otros estudios, como biometra, reticulocitos, parmetros qumicos, etc., no aclaran la causa de la anemia. Otra indicacin es la presencia de bicitopenia o pancitopenia, ya que

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estas alteraciones con frecuencia obedecen a un defecto de la mdula sea. El estudio no es sistemtico, por lo que primero debe llevarse a cabo la historia clnica, la exploracin fsica cuidadosa, el anlisis de la biometra, la determinacin de reticulocitos y el examen de la sangre perifrica. Si estos y otros estudios no aclaran el diagnstico hay que considerar una biopsia por aspirado de la mdula sea. Por lo general, conviene contar con la opinin previa de un hematlogo antes de decidir el estudio. El estudio de la mdula sea es complicado y no, por lo que en general lo debe realizar un mdico con gran experiencia y preparacin, usualmente un hematlogo. Se debe recordar que se hacen dos estudios para valorar la mdula sea: uno es el aspirado y el otro la biopsia. En el primero, se observa la citologa na celular y en el segundo la celularidad y estructura panormica. El estudio por aspirado suele resolver la mayora de los casos, en tanto que la biopsia es muy til en la conrmacin de enfermedades, como la anemia aplsica y la inltracin medular en los linfomas. En algunos centros, siempre se practican ambos estudios de modo sistemtico, si bien esta prctica es evidentemente molesta para el paciente y aumenta los costos. Otros estudios Existen otros estudios tiles; por ejemplo, la determinacin de bilirrubinas permite corroborar la sospecha de hemlisis, ya que en general se incrementa la bilirrubina indirecta. El aumento de la deshidrogenasa lctica sugiere anemia megaloblstica, hemlisis o una neoplasia hematolgica grave, como una leucemia aguda. La cuanticacin de los componentes qumicos sanguneos permite detectar aumento de creatinina o la urea, y/o de las globulinas, que se incrementan con frecuencia en el caso del mieloma mltiple.

cada paciente desde el punto de vista clnico. Se debe pedir de manera razonada y ordenada cada estudio, desde los ordinarios hasta los especiales. Recurdese que en muchas ocasiones la anemia slo es una manifestacin de alguna otra enfermedad, como insuciencia renal, un tumor, una infeccin crnica, hipotiroidismo, etc., por citar algunos ejemplos. Los estudios especiales slo deben solicitarse cuando se cuente con cierta seguridad y orientacin. Para citar un ejemplo, sera incorrecto pedir la cuanticacin de hierro o ferritina srica en un enfermo con anemia macroctica, o bien pedir que se cuantique la vitamina B12 o los folatos en un paciente con anemia microctica e hipocrmica que presente hemorragia oculta en heces ya demostrada.

BIBLIOGRAFA Abboud CN, Lichtman MA. Structure of the marrow and the hematopoietic microenvironment. En: Beutler E, Lichtman MA, Coller B, Kipps TJ (eds.). Williams Hematology. 6a. ed. New York: McGraw-Hill, 2001;29. Clarck SC, Sie CA. The anatomy and physiology of hemopoiesis. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT (eds.). Hematology of infancy and childhood. 6a. ed. Philadelphia: Saunders, 2003;171. Erslev AJ. Clinical manifestations and classication of erythrocyte disorders. En: Beutler E, Lichtman MA, Coller B, Kipps TJ (eds.). Williams Hematology. 6a. ed. New York: McGraw-Hill, 2001;369. Glader B. Anemia: general considerations. En: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B (eds.). Wintrobes Clinical Hematology. 11a. ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2004;947. Lindenbaum J. Estudio de las anemias. En: Bennett JC, Plum F (eds.). Cecil Tratado de medicina interna. 1 Edicin Mxico: McGraw-Hill Interamericana, 1997;943. Lpez KX. Hematopoyesis. En: Ruiz AGJ (ed.). Temas de medicina interna: leucemias agudas. 1 Edicin Mxico: McGraw-Hill Interamericana, 1993;1. Roberts I, Vassiliou G. Anaemia. En: Smith OO, Hann IM (eds.). Essential paediatric haematology. London: Martin Dunitz, 2002;65.

ConclusinComo se ha descrito, cada caso se debe estudiar tomando en cuenta el principio bsico de conocer de modo adecuado a

Interpretacin de la biometra hemticaDr. Carlos Almaguer Gaona IntroduccinLa biometra hemtica es uno de los estudios que con ms frecuencia se solicitan al laboratorio, tanto en los pacientes ambulatorios como en los hospitalizados; asimismo, es el primer examen al que se enfrenta el clnico en la valoracin diagnstica de un paciente. Aunque se considera como un solo examen de laboratorio, en realidad valora tres estirpes celulares, cada una con funciones diferentes entre s pero que comparten un origen comn en la mdula sea: eritrocitos, leucocitos y plaquetas. En la actualidad, la biometra hemtica consiste en la cuanticacin de 15 parmetros. La interpretacin clnica de los ms importantes se analiza en las guras 4-2 a 4-9. La biometra hemtica es til para el diagnstico y vigilancia de diversos trastornos, pero se utiliza con mayor frecuencia para el seguimiento de pacientes con quimioterapia o radioterapia, y para establecer los diagnsticos de sndrome anmico, sndrome febril o sndrome purprico. En el cuadro 4-1 se muestran los signos y sntomas relacionados con cada uno de estos sndromes; pocos de esos se consideran tan especcos como para hacer un diagnstico denitivo, por lo que se requiere el apoyo de la biometra hemtica y otros estudios de laboratorio y de la mdula sea.Cuadro 4-1 Utilidad de la biometra hemtica

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Seguimiento de pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia Diagnstico de: Sndrome febril: hipertermia, escalofros, sudacin, mialgias, artralgias, etc. Sndrome anmico: palidez, disnea, lipotimia, palpitaciones, astenia, adinamia Sndrome purprico: petequias, equimosis, hematuria, epistaxis, gingivorragia, metrorragia, etc.

Reticulocitos Los reticulocitos valoran la produccin de eritrocitos en la mdula sea. Cuando los eritroblastos pierden el ncleo, se transforman en reticulocitos y se liberan a la sangre perifrica, donde permanecen 48 h como tales antes de convertirse en eritrocitos maduros. Se acepta como cifra normal una entre 0.5 y 1.5%. Son determinantes en la clasicacin siopatolgica de las anemias, las cuales se dividen, segn los mecanismos de produccin, en arregenerativas, regenerativas y por secuestro. En la actualidad se utiliza la citometra de ujo para hace

131724854 hematologia la sangre y sus enfermedades

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