13. curs studenti ado_v3
DESCRIPTION
cvcvsfvsTRANSCRIPT
ANTIDIABETICELE ANTIDIABETICELE ORALEORALE
Asist. Univ. Dr. Viviana ElianDiabet, Nutriție și Boli Metabolice
ADO disponibileADO disponibile
Sulfoniluree
Metformin
Meglitinide
TZD Inhibitori -glucozidază
AcarbozăMiglitol
RosiglitazonăPioglitazonă
GlibenclamidGliclazidGlimepirideGlipizidGliquidonă
RepaglinidNateglinid
Inhibitori DPP
VidlagliptinăSitagliptinăSaxagliptinăAlogliptinăLinagliptină
Inhibitori SGLT2DapagliflozinCanagliflozin
Clase de ADO - Sediul de Clase de ADO - Sediul de acţiuneacţiune
Adaptat după Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.
Glucoză (G)
Ţesut adipos
Intestin
Stomac
Ficat
Sulfoniluree şi meglitinide
Biguanide
Muşchi scheletic
PancreasInsulină
Inhibitori -glucozidază
Tiazolidindione
Inhib DPP
Datorită acidozei lactice frecvente la pacienţii trataţi cu Fenformin, Biguanidele au fost interzise în SUA, Canada, Scandinavia şi Germania
Metforminul şi Buforminul au fost utilizate în continuare în unele ţări Europene (inclusiv în România)
Metforminul reintrodus în SUA din 1995 (stimulat şi de rezultatele extrem de favorabile în UKPDS)
BiguanideleBiguanidele
Metformin / Mecanism de Metformin / Mecanism de acţiune acţiune Scăderea debitului hepatic de glucoză (acţiune mai puternică asupra hiperglicemiei bazale)
Creşterea acţiunii periferice a insulinei la nivelul muşchilor scheletici cu o creştere a captării glucozei
Creşterea utilizării glucozei de către celulele intestinale
Scăderea absorbţiei intestinale a glucozei ?
Inhibiţia lipolizei şi scăderea nivelurilor de AGL
Metformin / Mecanism de Metformin / Mecanism de actiuneactiune Creşterea sintezei de glicogen la nivel
hepatic Scăderea glicogenolizei Reducerea gluconeogenezei hepatice
Prezervarea funcţiei beta-celulare Potentarea primei faze de secretie a
insulinei
MetforminMetformin / / Mod de Mod de administrareadministrare Iniţierea: 500mg de 1-2 ori/zi Titrare: 500mg la 3-7 zile Doza optimă 2000-2500mg/zi
Doza maximă 3000 mg/zi Administrare după masă (reacţii adverse
digestive)
Tratament cu Metformin / Tratament cu Metformin / Avantaje Avantaje Eficacitate similară cu cea a sulfonilureelor dar cu risc minim de hipoglicemie
Evitarea creşterii ponderale
Efect favorabil asupra profilului lipidic
Evitarea suprasolicitării excesive a celulelor beta pancreatice
Reducerea insulinemiei şi proinsulinemiei cu rol aterogen
Efect favorabil asupra riscului cardiovascular
Tratament cu Metformin / Tratament cu Metformin / AvantajeAvantaje Asociat insulinoterapiei duce la reducerea dozelor cu 20-30%
Nu determină hipoglicemie în monoterapie
Ar putea oferi protecţie împotriva unor forme de cancer
A fost aprobat recent în tratamentul DZ tip 2 la copii şi adolescenţi
Creştere ponderală în Creştere ponderală în UKPDSUKPDS
UKPDS 34. Lancet 352:854–865, 1998
Creş
tere
pon
dera
lă (k
g)InsulinăConvenţional
ClorpropamidGlibenclamidMetformin
10
0
2.5
5
7.5
0 3 6 9 12
–2.5Ani de la randomizare
Metformin / Efecte Metformin / Efecte secundaresecundare Tulburări digestive (dependente de doză, tranzitorii)
Anorexie Greaţă Balonare Tulburări de tranzit, diaree
Risc crescut de acidoză lactică
Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010
…limita superioară a incidenţei reale a acidozei lactice pentru 100,000 pacienţi-ani a fost de 4.3 cazuri pentru metformin şi 5.4 cazuri pentru grupul cu alte ADO.
Nu există nici o dovadă din studiile prospective comparative sau din studiile observaţionale de cohortă că metformin ar fi asociat cu risc crescut de acidoză lactică, sau cu niveluri crescute de lactat comparativ cu alte tratamente anti-hiperglicemice.
RezultateRezultate
Metformin / Contraindicatii Metformin / Contraindicatii “clasice”“clasice” Intoleranţa digestivă la biguanide
Insuficienţa renală
Afectarea hepatică (severă)
Toate situaţiile susceptibile să asocieze creşterea acidului lactic
Insuficienţă cardiacă Insuficienţă respiratorie Efort fizic pe fond de arteriopatie obliterantă Infecţii severe, colaps, şoc hemoragic Pacienţi vârstnici
Metformin / Alte Metformin / Alte contraindicatiicontraindicatii Deficit absolut de insulină (DZ tip 1) - Discutabil
Sarcina - Discutabil
În perioada investigaţiilor radiologice folosind substanţe de contrast iodate - Discutabil
Situaţii speciale (IMA, AVC, stări critice, etc.)
Pre şi postoperator – Discutabil
… Metformin, previously contraindicated in heart failure, can now be used if the ventricular dysfunction is not severe, if patient’s cardiovascular status is stable ....
… dovezile actuale indică clar un rol cheie al metformin în ameliorarea tulburărilor metabolice asociate cu NAFLD. De aceea, metformin, prin efectele sale benefice şi profilul de siguranţă rămâne o promisiune în tratamentul NAFLD, în special la pacienţii cu diagnostic de sindrom metabolic …
Sulfoniluree / Mecanism de Sulfoniluree / Mecanism de acţiuneacţiune Stimularea exocitozei granulelor secretorii insulinice prin legare de canalul KATP cu închiderea acestuia
Acţiuni extrapancreatice
Creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor periferice (efect secundar, probabil prin diminuarea glucotoxicităţii)
Potenţarea acţiunii insulinei
Efecte la nivel: hepatic ( gluconeogeneza, glicoliza) muscular ( transportul de glucoză) adipocitar ( lipoliza)
Insulinosecreţia fiziologicăInsulinosecreţia fiziologică
1
23
4
56
7
SUR1 are două situsuri de legare: unul pentru gruparea sulfonilureică (de care se leaga sulfonilureele) şi altul pentru gruparea benzamido (de care se leagă meglitinidele).
Sulfonilureicele din diferite generaţii se leagă de receptorul SUR1 pe regiuni aminoacidice diferite.
Închiderea canalelor KATP prin sulfonilureice este reversibilă.
Situsuri de legare ale Situsuri de legare ale sulfonilureelorsulfonilureelor
(Generaţia a 3-a)Gliclazide
(Generaţia a 3-a)
(Generaţia a 3-a)
(Generaţia a 3-a)
(Generaţia a 2-a)
Structura diferitelor Structura diferitelor sulfonilureesulfoniluree
SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%
Produs Produs originaloriginal
cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maxima Doza maxima (cp)(cp)
ClorpropamidClorpropamid 100100 1/zi1/zi 55
TolbutamidTolbutamid 500500 3/zi3/zi 66
GlibenclamidGlibenclamid Maninil, Maninil, Manirom, Manirom, Gliburide, Gliburide, EugluconEuglucon
1.75; 3.5; 51.75; 3.5; 5
55
55
55
3/zi3/zi 44
GliclazidGliclazid DiaprelDiaprel
Diaprel MRDiaprel MR
8080
6060
2/zi2/zi
1/zi1/zi
33
22
GlipizidGlipizid MinidiabMinidiab
Glucotrol XLGlucotrol XL
55
5,105,10
3/zi3/zi
1/zi1/zi
44
20 mg20 mg
GliquidonaGliquidona GlurenormGlurenorm 3030 3/zi3/zi 44
GlimepiridGlimepirid AmarylAmaryl 1, 2, 31, 2, 3 1/zi1/zi 6 mg6 mg
Sulfoniluree folosite curent în Sulfoniluree folosite curent în clinicăclinică
Sulfoniluree / Efecte Sulfoniluree / Efecte secundare secundare Hipoglicemiile
Prudenţă la vârsnici
Creşterea ponderală
Efecte negative cardiace prin legarea de canalele de KATP de la nivel miocardic, cu afectarea potenţialului de precondiţionare ischemică
Suprasolicitarea cronică a celulelor beta poate duce la epuizarea mai rapidă a rezervei lor funcţionale şi la necesitatea introducerii mai precoce a insulinoterapiei
Deficit absolut de insulină (DZ tip 1, DKA, DZ tip 2 în bazal bolus)
Sarcina
Insuficienţa renală (admis Glurenorm până în stadiul IV)
Insuficienţa hepatică (severă)
Intoleranţa sau hipersensibilitatea la sulfoniluree
Tranzitor în infecţii severe, traumatisme, intervenţii chirurgicale, intoleranţă digestivă, etc.
Sulfoniluree / Sulfoniluree / ContraindicatiiContraindicatii
Meglitinide Meglitinide / / Mecanism acţiune - Mecanism acţiune - FarmacodinamicăFarmacodinamică
Absorbţie rapidă şi completă din tractul digestiv, cu atingerea unui maxim plasmatic după o oră Insulinemia începe să crească după 10-15 minute Maxim după 30-60 minute Durata de acţiune: 4-6 ore
Se leagă de situsuri specifice ale SUR1 (gruparea benzamido) prima fază a insulinosecreţiei amplitudinea pulsaţiilor insulinosecretorii
Meglitinide folosite curent în Meglitinide folosite curent în clinicăclinică
GLINIDE – Scădere HbA1c 1-2%GLINIDE – Scădere HbA1c 1-2%
cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maximă Doza maximă (cp)(cp)
RepaglinidRepaglinid NovonormNovonorm 0.5, 1, 20.5, 1, 2 1-3/zi1-3/zi 12 mg12 mg
RepaglinidRepaglinid ReneosReneos 0.5, 1, 20.5, 1, 2 1-3/zi1-3/zi 12 mg12 mg
NB - Din Ian 2010 Novonorm nu se mai regăseşte pe lista medicaţie ADO gratuite
Tiazolidindione / Mecanism Tiazolidindione / Mecanism de acţiune de acţiune Activarea receptorilor PPAR
Scăderea insulinorezistenţei periferice, în special muscular şi hepatic
Scăderea ţesutului adipos visceral
Ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice
Ameliorarea profilului lipidic
Scăderea producţiei de citokine şi “hormoni” adipocitari
Efecte antiinflamatorii ?
Structura TZDStructura TZD
TZD folosite curent in TZD folosite curent in clinicaclinica
TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c ~~1%1%
cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maxima Doza maxima (cp)(cp)
TroglitazonaTroglitazona Retras datorită efectelor secundare hepaticeRetras datorită efectelor secundare hepatice
PioglitazonaPioglitazona ActosActos 15, 30, 4515, 30, 45 1/zi1/zi 45 mg45 mg
RosiglitazonaRosiglitazona Retras datorită riscului crescut de evenimente CVRetras datorită riscului crescut de evenimente CV
Tiazolidindione / Efecte Tiazolidindione / Efecte secundaresecundare Creştere ponderală (2-5 kg în primul an de tratament)
Retenţie hidrosalină (edeme la 2-3% din pacienţi)
Creşte riscul insuficienţei cardiace şi anemiei
Creştere a LDL plasmatic (Rosiglitazona)
Creşterea riscului de osteoporoză/fractură
Tiazolidindione / Tiazolidindione / ContraindicaţiiContraindicaţii Insuficienţa cardiacă
Insuficienţa renală
Afectarea hepatică (niveluri ALT/AST peste 2-3 ori limita normalului)
Anemia
HTA necontrolată
Intoleranţa la TZD
BIC (Rosiglitazona)
Osteoporoză
Rosiglitazone and pioglitazone increase fracture risk in women and men with type 2 diabetes.
Aubert RE, Herrera V, Chen W, Haffner SM, Pendergrass M.
Diabetes Obesity & Metabolism Apr 2010, 12:716-721
Thiazolidinediones and associated risk of Bladder Cancer: a Systematic Review and Meta-analysis.
Turner RM, Kwok CS, Chen-Turner C, Maduakor CA, Singh S, Loke YK.
Br J Clin Pharmacol. 2013 Dec 10. doi: 10.1111/bcp.12306.
Subgroup analysis of observational studies by cumulative dose showed the risk of bladder cancer to be greatest with >28.0 grams of pioglitazone (OR 1.64, 95%CI 1.28-2.12) >2.5 ani la 30 mg/zi
Inhibitori de alfa-glicozidazăInhibitori de alfa-glicozidază / / Mecanism de acţiuneMecanism de acţiune -glucozidaza este o enzimă care participă la procesul de digestie a glucidelor
Mediază scindarea polizaharidelor şi a dizaharidelor până la glucoză
Inhibarea -glucozidazei îmtârzie digestia şi absorbţia glucidelor
Eficacitate mai mare la pacienţii cu aport glucidic de peste 50-55%, în special format din glucide complexe
Inhibitori de alfa-glicozidază Inhibitori de alfa-glicozidază folosiţi curent în clinicăfolosiţi curent în clinică
Inhibitori Inhibitori Glucozidază – Scădere HbA1c 0.5-1% Glucozidază – Scădere HbA1c 0.5-1%
cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza Doza maximă maximă
(mg)(mg)
AcarbozaAcarboza GlucobayGlucobay 50, 10050, 100 1-3/zi1-3/zi 300 mg300 mg
Inhibitori de alfa-glicozidazăInhibitori de alfa-glicozidază / / Efecte secundare Efecte secundare Distensie abdominală
Flatulenţă
Diaree
Sindrom de malabsorbţie în cazul dozelor foarte mari
Atenţie la tratarea hipoglicemiilor la cei cu asociere SU/INS
Inhibitori de alfa-glicozidazăInhibitori de alfa-glicozidază / / Contraindicaţii Contraindicaţii Intoleranţă
Boli gastrointestinale severe asociate (enterite, enterocolite, rectocolite, etc.)
Efectul incretinicEfectul incretinicG
licem
ie s
ânge
ven
os (m
g/dl
)
Timp (min)
Pept
idul
C (n
mol
/l)
200
100
001 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Timp (min)02
02
Efectul incretinic
Glucoză per os Glucoză i.v.
**
*
*
**
*
Media ± DS; N=6; *p0.05; 01-02=timpul de perfuzare a glucozei.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.
Adaptat după Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptat după Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptat după Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptat după Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Determină apariţia senzaţiei de saţietate
şi reduce apetitul
Celule beta:Amplifică secreţia de
insulină dependentă de glicemie
Ficat: ↓ Glucagonului reduce producţia hepatică de
glucoză
Celule alfa:↓ secreţia
postprandială de glucagon
Stomac: reglarea evacuării
conţinutului gastric
↑ Răspunsul celulelor β
↓ Solicitarea funcţională a
celulelor β
Efectele GLP-1 la omEfectele GLP-1 la om
Administrarea GLP1 la omAdministrarea GLP1 la om Administrarea GLP-1 la pacienţii cu DZ tip 2 a dus la:
Reducerea glicemiei a jeun Scăderea excursiilor glicemice postprandiale Supresia eliberării exagerate de glucagon postprandial Ameliorarea răspunsului celulelor beta la glucoză şi
creşterea capacităţii maximale de insulinosecreţie
Acţiunea dispare rapid după încetarea infuziei cu GLP-1, timpul de ½ fiind de ~ 5 minute
GLP-1 nu poate fi administrat decât parenteral
Inhibitori de Dipeptidil Inhibitori de Dipeptidil Peptidaza 4Peptidaza 4 Dipeptidil Peptidaza 4 (DPP4) degradează hormonul incretinic GLP-1
A fost dezvoltată o clasa de inhibitori specifici ai acţiunii DPP4 cu scopul de a creşte nivelul plasmatic de GLP-1
Inhibitorii DPP4 pot fi administraţi oral
Efectul hipoglicemiant este moderat (↓ HbA1c cu ~ 0.8%) mai puternic în cazul asocierii cu metformin
Nu au reactii adverse
Inhibitori DPP4 + Structură Inhibitori DPP4 + Structură ChimicăChimică
Inhibitori DPP4 pe piaţăInhibitori DPP4 pe piaţăInhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.5%-0.7%Inhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.5%-0.7%
cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maxima Doza maxima (cp)(cp)
SitagliptinSitagliptin JanuviaJanuvia 100100 1/zi1/zi 100 mg100 mg
VildagliptinVildagliptin GalvusGalvus 5050 1x2/zi1x2/zi 100 mg100 mg
SaxagliptinSaxagliptin Onglyza 55 1/zi1/zi 5 mg5 mg
AlogliptinAlogliptin NesinaNesina 2525 1/zi1/zi 25 mg25 mg
LinagliptinLinagliptin TradjentaTradjenta 55 1/zi1/zi 5 mg5 mg
Analogi GLP-1Analogi GLP-1Scădere HbA1c 1-1.5%Scădere HbA1c 1-1.5%
((μμg)g)
(mg)(mg)
AdmAdm
Inj s.c.Inj s.c.
Doza maximăDoza maximă
ExenatideExenatide ByettaByetta 5,10 5,10 μμgg 2/zi2/zi 20 20 μμg/zig/zi
Exenatide Exenatide LARLAR BydureonBydureon 2 mg2 mg 1/sapt1/sapt 1/săpt1/săpt
LiraglutideLiraglutide VictozaVictoza 0.6 mg0.6 mg 1/zi1/zi 1.8 mg1.8 mg
LixisenatideLixisenatide LyxumiaLyxumia 10, 20 10, 20 μμgg 1/zi1/zi 20 μ20 μg/zig/zi
GLP-1-reactii adeverseGLP-1-reactii adeverseFlatulentaDispepsieScadere ponderalaNoduli la locul injectarii
(Bydureon)
Holst et al Trends Mol Med 2008
Golirea gastrică
Vărsături
DiareeGreţuri
Durere abdominală
Apetit
Aportul de alimente Pierdere greutate
Secreţia de glucoză Glicemie
Secreţia de insulină
Creş
tere
a co
ncen
traţ
iei p
lasm
atice
de
GLP-
1
Nivelul GLP-1 în tratamentul cu analogi GLP-1
Nivelul GLP-1 în tratamentul cu inhibitori DPP-4
Efecte GLP-1
NIV
EL F
IZIO
LOG
ICN
IVEL
FAR
MAC
OLO
GIC
Diferenţe Agonisti GLP-1 vs Diferenţe Agonisti GLP-1 vs Inhibitori DPP-4Inhibitori DPP-4
Inhibitori SGLT2 / Mecanism Inhibitori SGLT2 / Mecanism de acţiunede acţiune Blocarea transportorului de glucoză de la segmentului S1 al tubilor contorţi proximali
Scăderea reabsorbţiei tubulare a glucozei
Creşterea eliminării urinare de glucoză
Pot fi asociaţi cu orice altă clasă medicamentoasă de ADO şi/sau insulină
Structura SGLT2iStructura SGLT2i
SGLT2 – acţiune fiziologicăSGLT2 – acţiune fiziologică
Inhibitori SGLT2 pe piaţăInhibitori SGLT2 pe piaţăInhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.5%-1%Inhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.5%-1%
cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maxima Doza maxima (cp)(cp)
DapagliflozinDapagliflozin ForxigaForxiga 1010 1/zi1/zi 10 mg10 mg
CanagliflozinCanagliflozin InvokanaInvokana 100100 1-3/zi1-3/zi 300 mg300 mg
Inhibitori SGLT2 / Efecte Inhibitori SGLT2 / Efecte secundare secundare Deshidratare
Hipotensiune arterială
Creşterea risc infestare micotică căi urinare
Creştere risc infecţii urinare ?
Management of Hyperglycemia in Type 2Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-Centered ApproachDiabetes: A Patient-Centered ApproachPosition Statement of the American Diabetes Association Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
Diabetes Care 2012;35:1364–1379Diabetologia 2012;55:1577–1596
ClassClass MechanismMechanism AdvantagesAdvantages DisadvantagesDisadvantages CostCostBiguanides(Metformin)
• Activates AMP-kinase• Hepatic glucose production
• Extensive experience• No hypoglycemia• Weight neutral• ? CVD events
• Gastrointestinal• Lactic acidosis• B-12 deficiency• Contraindications
Low
SUs / Meglitinides
• Closes KATP channels• Insulin secretion
• Extensive experience• Microvascular risk
• Hypoglycemia• Weight gain• Low durability• ? Ischemic preconditioning
Low
TZDs • Activates PPAR-• Insulin sensitivity
• No hypoglycemia• Durability• TGs, HDL-C • ? CVD events (pio)
• Weight gain• Edema / heart failure• Bone fractures• ? MI (rosi)• ? Bladder ca (pio)
High
-GIs • Inhibits -glucosidase• Slows carbohydrate absorption
• No hypoglycemia• Nonsystemic• Post-prandial glucose• ? CVD events
• Gastrointestinal• Dosing frequency• Modest A1c
Mod.
ClassClass MechanismMechanism AdvantagesAdvantages DisadvantagesDisadvantages CostCostDPP-4inhibitors
• Inhibits DPP-4• Increases GLP-1, GIP
• No hypoglycemia• Well tolerated
• Modest A1c • ? Pancreatitis• Urticaria
High
GLP-1 receptor agonists
• Activates GLP-1 receptor• Insulin, glucagon• gastric emptying• satiety
• Weight loss• No hypoglycemia• ? Beta cell mass• ? CV protection
• GI• ? Pancreatitis• Medullary carcino• Injectable
High
Amylin mimetics
• Activates amylin receptor• glucagon• gastric emptying• satiety
• Weight loss• Post-prandial glucose
• GI• Modest A1c • Injectable• Hypo w/ insulin• Dosing frequency
High
Bile acid sequestrants
• Binds bile acids• Hepatic glucose production
• No hypoglycemia• Nonsystemic• LDL-C
• GI• Modest A1c• TGs• Dosing frequency
High
Dopamine-2agonists
• Activates DA receptor• Modulates hypothalamic control of metabolism• Insulin sensitivity
• No hypoglycemia• ? CVD events
• Modest A1c• Dizziness/syncope• Nausea• Fatigue
High
ClassClass MechanismMechanism AdvantagesAdvantages DisadvantagesDisadvantages CostCostInsulin • Activates insulin
receptor• Glucose disposal• Hepatic glucose production
• Universally effective• Unlimited efficacy• Microvascular risk
• Hypoglycemia• Weight gain• ? Mitogenicity• Injectable• Training requirements• “Stigma”
Variable
Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents
Diabetes Care 2012;35:1364–1379Diabetologia 2012;55:1577–1596