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El receptor de acetilcolina nicotnico media la neurotransmisin en la unin neuromuscular y los ganglios perifricos en el SNP; en el SNC, controla en parte la liberacin del neurotransmisor desde sitios presinpticos

FRMACOS QUE BLOQUEAN LA UNION NEUROMUSCULAR

Receptor nicotnicocolina-O-acetiltransferasaCuando un potencial de accin nervioso llega a la terminacin, se liberan grandes cantidades de ACh y se produce la despolarizacin de la placa motora y la contraccin muscular.Existen 3 tipos de receptores nicotnicos colinrgicos en la UNM:receptores postsinpticos localizados en la placa, responsables de la transmisin neuromuscularreceptores postsinpticos situados fuera de la unin que no participan normalmente en la transmisin postsinptica, pero proliferan si el msculo est lesionado o desnervadoreceptores presinpticos que modulan la movilizacin del neurotransmisor fuera de la transmisin nerviosa.CLASIFICACIN DE LOS BLOQUEANTES UNMSegn los efectos farmacolgicos en la membrana postsinptica y el tiempo de duracinDespolarizantesNo despolarizantesSuccinilcolina Decametonio

AtracurioCisatracurio Doxacurio MivacurioPancuronioPipecuronio RocuronioVecuronioSegn el tiempo de duracinAccin prolongadaAccin intermediaPancuronioDoxacurioPipecuronio

AtracurioVecuronioRocuronioCisatracurio

Segn la estructura qumicaAminoesteroidesBencilisoquinolinasPancuronioPipecuronioVecuronioRocuronio

AtracurioCisatracurioDoxacurioMivacurioMecanismo de accinLos bloqueantes despolarizantes Se unen a los receptores postsinpticos provocando despolarizacin de la membrana muscular Permite abrir los canales similar a la accin de la ACh y la contraccin pasajera durante el comienzo del bloque con excitacin repetitiva (fasciculaciones). Sin embargo dura ms el efecto por su resistencia a la AChE. La etapa inicial va seguida de bloqueo de la transmisin neuromuscular y parlisis flcida.Los bloqueantes No desporalizantesSon antagonistas competitivos y no provocan despolarizacin de la membrana muscular. Disminuyen de manera progresiva la amplitud del potencial postsinptico de la placa terminal.Se reduce la frecuencia de los fenmenos que abren el canal, pero no afectan la conductancia. A concentraciones ms altas bloquean de modo directo el canal y van a depender del potencial de membrana.Secuencia y caractersticas de la parlisisEl bloqueo se produce:Primero en los msculos intervienen en movimientos motores finos, como los msculos extraoculares y de los dedos,Va progresando en sentido centrpeto, hacia los msculos del trax y del abdomen, incluido el diafragma. La recuperacin del control muscular se produce en orden inverso, recuperndose primero el movimiento diafragmtico.FRMACOS QUE BLOQUEAN LA UNM POR DESPOLARIZACINSuccinilcolina o Succinato de colinaSe utiliza con frecuencia en pacientes humanos. En medicina veterinaria los pacientes son ms fciles de entubar por lo que no es frecuente el uso de este frmaco.La succinilcolina se mantiene unida al receptor durante un tiempo relativamente largo por ser resistente a la AChE. La despolarizacin persistente de la membrana vuelve al msculo resistente a la estimulacin nerviosa posterior y se produce parlisis.Propiedades farmacolgicas de succinilcolinaDosis inicialPerro: < 0.3 mg/kg IV bloqueo de fase IPerro: > 0.3 mg/kg IV Bloqueo de fase IIComienzo60 90 segundosDuracin de la accin25-30 minutosInversinFase I metabolismoFase II aumento progresivo de las dosis de edrofonioEliminacinColinesterasa plasmtica La dosis de bloqueante de la UNM necesaria para inhibir la contraccin muscular variar segn el tipo de msculo. Por ejemplo los msculos de conduccin rpida (los larngeos por ejemplo) necesitan dosis ms altas que los de conduccin ms lenta (abductor del pulgar)El bloqueo inicial se denomina bloqueo de fase I. Despus de la infusin prolongada o de una dosis inicial alta de succinilcolina, se puede presentar el bloqueo de fase II parecido al bloqueo producido por los bloqueantes no despolarizantes.

Reacciones clnicas del bloqueo neuromuscular de fase I y fase IIFase IFase IIDespolarizacin de membrana en la placa terminal: 55 mVRepolarizacin de membrana en la placa terminal: -80 mV Inicio inmediatoTransicin lentaEfecto a dosis bajasEfecto a dosis altas o administracin prolongadaRecuperacin rpidaRecuperacin ms prolongadaAntagonizada por frmacos no despolarizantesEfectos sinrgicos con frmacos despolarizantesPotenciado por frmacos anticolinestersicosInvertido por frmacos anticolinestersicosFasciculacionesParlisis flcidaFRMACOS QUE BLOQUEAN LA UNM POR DESPOLARIZACINPancuronioEs el prototipo de los frmacos aminoesteroideos. Es til como paralizante en intervenciones quirrgicas largas y son antagonistas eficaces la neostigmina, el edrofonio o la piridostigmina.El pancuronio tiene efectos bloqueantes muscarnicos directos sobre el miocardio provocando aumentos de la frecuencia cardaca. Efectos que son negativos para los anestesistas.La administracin repetida puede provocar la acumulacin del frmaco, por lo que deber reducirse a la mitad las posteriores dosis.La acidosis metablica favorece el bloqueo inducido por el pancuronio y se opone a su antagonismo.Propiedades farmacolgicas del pancuronioDosis inicialPerro: 0.03 0.06 mg/kg IV Comienzo3 5 minutosDuracin de la accin35 60 minutosInversinEdrofonio, neostigmina, piridostigminaEliminacin70% excretados sin modificar10% por bilis 90% por rin30% metabolismo hepticoVecuronioEs un anlogo estructural del pancuronio y no tiene efectos secundarios, carece de efectos cardiovasculares y no libera histamina cuando se utiliza en dosis clnicas. Se ha utilizado en dosis 5 a 10 veces superiores a la DE50 sin efectos secundarios. Es liposoluble y experimenta metabolismo heptico amplio y rpido y excrecin biliar. En pacientes con enfermedad heptica su accin se puede prolongar. Propiedades farmacolgicas del VecuronioDosis inicialPerro: 0.1 mg/kg IV Comienzo3 5 minutosDuracin de la accin~25 minutosInversinEdrofonio, neostigmina, piridostigminaEliminacinSe excretados sin modificarpor bilis PipecuronioEs un derivado del pancuronio de accin prolongada. Carece de efectos cardiovasculares y no libera histamina. Tiene predominantemente aclaracin renal.Propiedades farmacolgicas del pipecuronioDosis inicialPerro: 0.03 0.06 mg/kg IV Comienzo3 5 minutosDuracin de la accin35 60 minutosInversinEdrofonio, neostigmina, piridostigminaEliminacin77% renal, 5% por bilis y resto por metabolismo heptico DoxacurioEs un derivado bencilisoquinolnico de accin prolongada. Carece de efectos cardiovasculares y liberadores de histamina.Propiedades farmacolgicas del doxacurioComienzo4 6 minutosDuracin de la accin60 90 minutosInversinEdrofonio, neostigmina, piridostigminaEliminacinPrincipalmente a travs del rin MivacurioEs un relajante bencilisoquinolnico bloqueante de corta duracin. En humanos la duracin del efecto es del orden de 15 minutos, En perros el efecto es significativamente ms larga.Probablemente por la diferencias de actividad de la colinesterasa plasmtica que es una va de eliminacin importante. Tambin se elimina por va renal y heptica.En anestesia veterinaria no ofrece mayores ventajas en perros frente a otros frmacos.Propiedades farmacolgicas del mivacurioDosis inicialPerro: 0.01 0.05 mg/kg IVComienzo1.4 4 minutosDuracin de la accin~ 30 150 minutosInversinEdrofonioEliminacinPrincipalmente metabolizado por la colinesterasaAtracurioEs un bloqueador de la UNM no despolarizante bien conocido en anestesiologa humana y veterinaria. Tiene 2 vas principales de eliminacin independientes de la funcin renal y heptica. La eliminacin de Hofmann consiste en la degeneracin espontnea de la molcula de un frmaco (segmentacin de la porcin N-alquilo). Depende del pH y la temperatura pero es independiente del sistema enzimtico. La otra va es la hidrlisis por una esteras inespecfica (que no es la colinesterasa). Por ambas vas se produce laudanosina, compuesto que atraviesa la BHE y provoca estmulos del SNC y depresin cardiovascular cuando se encuentra en dosis muy altas En dosis clnicas de atracurio la concentracin de laudasina no es txica.Propiedades farmacolgicas del atracurioDosis inicialPerro: 0.2 0.5 mg/kg IV Comienzo3 5 minutosDuracin de la accin25 40 minutosInversinEdrofonioEliminacin~ 40% eliminacin de Hofmann y el resto por metabolismo por esterasas inespecficas CisatracurioEl cisatracurio es el ismero R-cis del atracurio. Presenta menor potencial de liberacin de histamina. Su utilizacin es en anestesiologa.Propiedades farmacolgicas del cisatracurioDosis inicialPerro: 0.15 mg/kg IV inicialmente 0.05 mg/kg dosis posteriores Comienzo3 5 minutosDuracin de la accin25 40 minutosInversinEdrofonioEliminacinEliminacin de Hofmann y metabolismo por esterasas inespecficas RocuronioEs un bloqueante esteroideo de accin intermedia. La administracin en su DE95 el comienzo demora 90 seg. En la prctica clnica se administra 2-3 veces superiores a la DE95, para acelerar el comienzo, el aumento de la duracin es limitado. El rocuronio ha sustituido a la succinilcolina en medicina humana.

RapacuronioEs un frmaco nuevo de baja potencia. Anlogo al vecuronio, comienzo mas rpido y una duracin ms corta. Dosis de 1-2 mg/kg (DE95) permite un inicio de unos 60 segundos en seres humanos. Su seguridad est bien establecida, aunque puede tener efecto vagoltico a dosis ms latas, provocando hipotensin leve, broncoespasmo y posible liberacin de histamina.Es el frmaco de eleccin para la induccin del bloqueo neuromuscular.

D-tubocurarinaEs un derivado bencilisoquinoltico de accin prolongada obtenido de extractos de Chondodendron tomentosum.0El bloqueo comienza a los 3-5 minutos y una duracin de 30-60 minutos. Se excreta principalmente por el rin. La administracin IV provoca liberacin de histamina e hipotensin, especialmente en perros.Su uso ha sido reemplazado por frmacos ms recientes con menos efectos secundarios.INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASALa inversin del bloqueo neuromuscular despus de la administracin de un bloqueante de la UNM no despolarizante se consigue con un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Estos frmacos no compiten en los receptores nicotnicos involucrados sino que inhiben la enzima acetilcolinesterasa responsable de la descomposicin de la ACh, Producen un aumento local de la concentracin de ACh que, posteriormente, compite con el bloquante.

Estos frmacos en su mayora no atraviesan la BHE y slo afectan a las sinapsis ubicadas fuera del SNC, provocando efectos muscarnicos y nicotnicos inespecficos. Se suele administrar frmacos antimuscarnicos antes del anticolinestersico para evitar la presentacin de bradicardia, salivacin y otros efectos muscarnicos.

NeostigminaInhibe la acetilcolinesterasa actuando como sustrato de la enzima. La neostigmina tambin es sustrato para las esterasas plasmticas y podr inhibir su actividad enzimtica, prolongando el bloqueo de fase I de la succinilcolina.PiridostigminaNo tiene mucha utilidad en Medicina Veterinaria. Tiene un mecanismo de accin similar a la neostigmina.

EdrofonioEs un anticolinestersico de comienzo de accin ms rpido que se utiliza en medicina veterinaria.Ocasionalmente se utiliza como ayuda para el diagnstico de los trastornos de la UNM. Se administra edrofonio intentando desaparecer la debilidad muscular de la miastemia grave.

INTERACCIONES FARMACOLGICASLos frmacos bloqueantes neuromusculares interactan con muchas clases de frmacos.Anestsicos voltiles inhaladosEs la interaccin ms importante.El mecanismo puede ser que el anestsico voltil al provocar depresin del SNC reduce el tono del msculo esqueltico potenciando los efectos de los bloqueantes no despolarizantes. Los anestsicos voltiles tambin pueden reducir la sensibilidad de la membrana postsinptica a la desporalizacin.AntibiticoLos aminoglucsidos reducen la liberacin de ACh y la sensibilidad de la membrana postsinptica a sus efectos.Otros antibiticos como las polimixinas, tetraciclinas, lincomicina y clindamicina potencian los efectos bloqueantes.Parece que la penicilinas y cefalosporinas no potencian el bloqueo neuromuscular.Anestsicos localesPequeas dosis de anestsicos locales pueden potenciar el bloqueo neuromuscular independientemente de sus efectos sobre la conduccin neuronal.Dependiendo de la dosis los anestsicos locales interfieren en la liberacin de Ach.Estabilizan las membranas postsinpticas y deprimen directamente las fibras musculares esquelticas, prolongando el efecto bloqueador neuromuscular.Frmacos antiarrtmicosLa lidocana y la quinidina pueden potenciar el bloqueo de la UNM interfiriendo en la liberacin presinptica de Ach.DiurticosSe ha demostrado que la furosemida potencia el bloqueo de la UNM cuando se administra en dosis clnicamente importantes, Provoca inhibicin de fosfodiesterasas provocando el aumento del AMPc disponible y el antagonismo del bloqueo de la UNM no despolarizante.La hipopotasemia crnica producto del tratamiento diurtico reduce la dosis de pancuronio y aumenta la dosis de neostigmina para antagonizar el bloqueo neuromuscular.MagnesioAumenta la accin bloqueante de la UNM no despolarizante, por disminucin de la liberacin de ACh y la disminucin de la sensibilidad de la membrana postsinptica.