0(’,&$0(1726 - gva.esniveles (infección por h. pylori, sistema cardio-vascular, cerebro y...

8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD

1

,1)250(

1��

Principio activo: Celecoxib

Especialidades: Celebrex

Fecha de la última revisión: Octubre 2000

Revisores: Horga JF, Zapater P.

&217(1,'2

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Celebrex

(/$%25$'2�325�

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

0(',&$0(1726,1)250$&,Ï1�<�(9$/8$&,Ï1�'(�129('$'(6�7(5$3e87,&$6


2

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Eficacia analgésica/antiinflamatoria en artrosis de rodilla y cadera y en artritis reuma-toide similar a los AINES no selectivos. Faltan datos de eficacia en períodos detratamiento superiores a 24 semanas.

72;,&,'$'�0È6�5(/(9$17(

Dispepsia, infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, sinusitis, dolor abdominal,lesiones accidentales, faringitis, rash cutáneo, flatulencia, edema periférico, vértigo,rinitis. Tras la comercialización se han descrito casos aislados de reacciones alérgicas,shock anafiláctico, angioedema, insuficiencia renal aguda, IAM, broncoespasmo yhepatitis.

&267(��(),&$&,$

No existen estudios específicos que evalúen este aspecto. Mayor coste para unaeficacia similar a los AINES clásicos. Faltan estudios que establezcan si la reducciónde eventos adversos gastrointestinales en comparación con AINES clásicos se traduceen una relación coste eficacia favorable en condiciones de uso habituales.

,1',&$&,21(6�$8725,=$'$6

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide.

$3257$&,21(6�35,1&,3$/(6

Datos de un mejor perfil de toxicidad gastrointestinal que los AINES convencionalessin protectores gástricos. Falta información sobre seguridad a otros niveles (cardiovas-cular, óseo, cerebral).

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),&+$�1��&(/(&2;,%��'&,��&HOHEUH[

ÒOWLPD�$FWXDOL]DFLyQ��2FWXEUH��

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3

0HFDQLVPR�GH�$FFLyQ�\�)DUPDFRFLQpWLFD

Celecoxib es un fármaco inhibidor selectivo de laCOX-2 con efectos anti-inflamatorios yanalgésicos similares y con menos lesionesgástricas agudas que los AINES no selectivosen animales (Clemett y Goa. Drugs 2000; 59:957-80). Celecoxib tiene una Tmáx de 3 horas.La Cmáx y AUC aumentan linealmente con ladosis (rango entre 100 y 600 mg). La comidaretrasa la Cmáx y aumenta el AUC mientras quelos antiácidos disminuyen el AUC de celecoxib.Se une >97% a proteínas plasmáticas, sobretodo albúmina. Su volumen de distribución es de455 L. Celecoxib sufre un extenso metabolismohepático, procesos de conjugación y oxidación(enzima CYP2C9), transformándose en tresmetabolitos inactivos. Su vida media deeliminación es de 8-12h (Ficha Técnica). Enancianos, raza negra y deterioro moderado de lafunción hepática las concentraciones decelecoxib aumentan (Davies y cols. ClinPharmacokinet 2000; 38: 225-42).

(ILFDFLD

Celecoxib (100 y 200 mg/12h y 200 mg/24h) fuemás eficaz que placebo y similar a naproxeno(500 mg/12h) para mejorar los signos ysíntomas y la calidad de vida de pacientes conartrosis de rodilla y cadera (Bensen y cols. MayoClin Proc 1999; 74:1095-105; Williams y cols. JClin Rheumatol 2000; 6: 65-74; Geis y cols.Artritis Rheum 1999; 42 Suppl: 144). Celecoxib(100 a 400 mg/12h ha demostrado una eficaciaanalgésica y antiinflamatoria en la artritisreumatoide equivalente a 500 mg/12h de napro-xeno o 75 mg/12h de diclofenaco SR (Emery ycols. Lancet 1999;354: 2106-11; Simon y cols.JAMA 1999; 282:1921-8). Celecoxib 200 mg fuesuperior a placebo e inferior a rofecoxib 50 mg eibuprofeno 400 mg en el tratamiento del dolortras extracción dental y fue similar a laasociación de hidrocodona/paracetamol en eltratamiento del dolor agudo tras cirugíaortopédica (10/1000 mg) (Malmstrom y cols. ClinTher 1999;21:1653-63; Clemett y Goa. Drugs2000; 59: 957-80).

6HJXULGDG

En 5 ensayos clínicos controlados y aleatori-zados de 12-24 semanas de duración (n=4172)se evaluó mediante endoscopia a pacientestratados con celecoxib (50, 100, 200 y 400mg/12h), diclofenaco SR 75 mg/12h, naproxeno500 mg/12h y placebo. En estos estudios laincidencia de úlcera gastroduodenal entre lospacientes tratados con celecoxib fue significa-tivamente inferior a ibuprofeno y naproxeno ysimilar a placebo y diclofenaco SR (Clemett yGoa. Drugs 2000; 59: 957-80), excepto en un

estudio en que fue inferior a diclofenaco SR(Emery y cols, Lancet 1999; 354: 2106-11). Lastasas de retirada por los eventos adversosfueron similares con celecoxib (7,1%) y placebo(6,1%). Los eventos adversos que aparecieroncon mayor frecuencia entre los pacientestratados con celecoxib que entre los tratados conplacebo (frecuencia mínima de aparición del 2%)fueron: dispepsia, infecciones del tracto respira-torio superior, diarrea, sinusitis, dolor abdominal,lesiones accidentales, faringitis, rash cutáneo,flatu-lencia, edema periférico, vértigo, rinitis. Trasla comercialización se han descrito casos aisla-dos de reacciones alérgicas, shock anafiláctico,angioedema, insuficiencia renal aguda, IAM,broncoespasmo y hepatitis. Celecoxib es poten-cialmente teratógeno, por lo que su uso estácontraindicado en el embarazo y lactancia.

3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV

Celecoxib ha sido aprobado para el aliviosintomático en el tratamiento de la artrosis o dela artritis reumatoide. La dosis inicial y de man-tenimiento recomendada es de 200 mg a 400mg diarios administrados en dos tomas, con osin comida. Se recomienda iniciar el tratamientocon la dosis más baja (200 mg) en ancianos yraza negra, y reducir un 50% la dosis eninsuficiencia hepática (100 mg). No se ha esta-blecido la farmacocinética, seguridad y eficaciade este fármaco en niños ni adolescentes.

&RVWH�GHO�WUDWDPLHQWR

El coste diario de un tratamiento con celecoxibes de 224-448 pesetas (200-400 mg/día), 4-5veces superior a AINES convencionales(ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno).

/XJDU�HQ�OD�WHUDSpXWLFD

Celecoxib parece ser tan efectivo como losAINES no selectivos en el tratamiento de laartritis y de la artrosis. Falta por definir su eficaciaen el tratamiento del dolor agudo y en trata-mientos antiinflamatorios a largo plazo. Noexisten estudios comparativos con rofecoxib ocon inhibidores preferenciales de la COX-2(meloxicam, nimesulide, etodo-laco). Celecoxibtiene menos frecuencia de lesiones gastrointesti-nales que algunos AINES no selectivos. Faltanestudios que comparen celecoxib con AINESasociados a inhibidores de la bomba de proto-nes. Falta información sobre seguridad a otrosniveles (infección por H. Pylori, sistema cardio-vascular, cerebro y tejido óseo). Es necesariamás información para establecer la relaciónbeneficio/riesgo de este fármaco y definir sulugar en la terapéutica.


4

Informe Nº: 4

Fármaco: &(/(&2;,%

Denominación química: 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamida

Composición cuantitativa: H 3.67% C 53.53% N 11.01% O 8.38% F 14.94% S 8.40%

Fórmula empírica: C17H14F3N3O2S

Peso molecular: 381.38

)XHQWH��KWWS��ZZZ�FRI�HV�ERW�IDUPD�KWP

Especialidades que contienen CELECOXIB en España:

Clase Código Nombre

(63(&�� &(/(%5(;��0*��&$368/$6(63(&� �� &(/(%5(;��0*��&$368/$6(63(&�� &(/(%5(;��0*��&$368/$6(63(&�� &(/(%5(;��0*��&$368/$6(63(&�� &(/(%5(;��0*��&$368/$6


Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:

SC-58635, YM-177, CELECOXIB (Clemett y Goa, 2000)

Indicaciones autorizadas en España:

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide

(Fuente: Ficha técnica del producto).

Grupo Terapéutico: M01A1A: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS, SOLOS

,1)250(�<�(9$/8$&,Ï1


5

&RVWH�GH�ODV�HVSHFLDOLGDGHV�GH�&HOHFR[LE�HQ�(VSDxD�

(VSHFLDOLGDG /DERUDWRULR� 393��,9$�LQFO�� )HFKD�GH�DOWD

CELEBREX 100 MG 100 CAPSULAS 106: MONSANTO ESPAÑA 4/1/2000







6

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INDICE ...............................................................................................................6

A) Introducción ...................................................................................................8

1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico..........................................8

2. - Farmacocinética......................................................................................10

2.1.- Absorción ..........................................................................................10

2.2. - Distribución.......................................................................................11

2.3. - Metabolismo y excreción..................................................................11

2.4. - Farmacocinética: potenciales factores modificadores ......................12

B) Eficacia ........................................................................................................14

B.1.) - Tratamiento de la Artrosis......................................................................14

1. - Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar en la artrosis de rodilla

......................................................................................................................14

• Pacientes ...............................................................................................14

• Variables de eficacia..............................................................................15

• Diseño de los estudios...........................................................................17

• Magnitud del efecto................................................................................17

2. - Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar en la artrosis de

cadera ...........................................................................................................19

3 - Calidad de vida en el tratamiento de la artrosis .......................................19

B.2.) - Tratamiento de la Artritis Reumatoide....................................................20

• Pacientes ...............................................................................................20

• Variables de eficacia..............................................................................20

• Diseño de los estudios...........................................................................21

• Magnitud del efecto................................................................................22

B.3.) - Tratamiento del dolor agudo ..................................................................23

C) Seguridad ....................................................................................................24

1.- Descripción ..............................................................................................24

• Teratogénesis ........................................................................................24

• Seguridad gastrointestinal .....................................................................24

• Otros eventos adversos .......................................................................228


7

• Eventos adversos potencialmente graves .............................................29

• Eventos adversos. Datos comparativos.................................................30

2. - Contraindicaciones y precauciones ........................................................31

• Contraindicaciones ................................................................................31

• Precauciones .........................................................................................32

3. - Interacciones ..........................................................................................33

D) Pauta terapéutica e indicaciones .................................................................35

E) Farmacoeconomía .......................................................................................35

• Estudios de Farmacoeconomía .............................................................35

• Precios comparativos.............................................................................35

F) Conclusiones. Lugar en la terapéutica .........................................................37

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................38

FICHA TÉCNICA REMITIDA POR EL LABORATORIO ...................................40


8

$��,QWURGXFFLyQ

��0HFDQLVPR�GH�$FFLyQ�\�*UXSR�)DUPDFROyJLFR

Celecoxib es el primer fármaco inhibidor específico de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)

aprobado en 1998 en Estados Unidos por la FDA (Food and Drug Administration)

para su uso crónico en el tratamiento de la artrosis y de la artritis reumatoide.

Celecoxib ha demostrado en diversos ensayos “in vitro” un efecto inhibidor de la

enzima COX-2 superior al efecto inhibidor de la ciclooxigenasa 1 (COX-1): en

estudios con enzimas recombinantes se precisaron concentraciones de celecoxib

375 veces mayores para inhibir la actividad de la COX-1 comparadas con las

necesarias para inhibir a la enzima COX-2 (IC50 COX-1 / IC50 COX-2 = 375), en

sangre humana total se ha comprobado que dosis de hasta 1200 mg/día (50%

superior a la mayor dosis estudiada en ensayos clínicos de eficacia) no modifican la

producción de tromboxano sérico ni la función plaquetaria (Jackson y Hawkey,

2000). Sin embargo, en el test de Warner, celecoxib ha resultado menos selectivo

sobre la enzima COX-2 que rofecoxib (otro fármaco inhibidor específico de la COX-

2) y similar a meloxicam (Warner y cols, 1999).

La enzima COX-1 es una isoenzima constitutiva presente en muchos tejidos que

participa en la regulación de importantes procesos como la citoprotección gástrica o

la homeostasis vascular (Vane y cols, 1994). Por el contrario, la isoenzima COX-2

es una enzima inducible que se expresa preferentemente durante procesos

inflamatorios, aunque es constitutiva en algunos tejidos como riñón y cerebro. Los

estímulos capaces de inducir a COX-2 son diversos: citoquinas, endotoxina,

hormonas, factores de crecimiento y mitógenos (Davies y cols, 2000). Estas

observaciones han abierto el camino a una hipótesis consistente en que fármacos

capaces de inhibir selectivamente COX-2 serían eficaces para contrarrestar los

procesos inflamatorios dejando inalterada COX-1 y sus efectos citoprotectores

gástricos y a otros niveles. La definición de selectividad COX-2 de una determinada

molécula se realiza a partir de test in vitro que evalúan las concentraciones

necesarias para inhibir la actividad de cada una de las enzimas (IC50 COX-1 / IC50

COX-2), pero esta definición de selectividad no puede extrapolarse


9

automáticamente a los efectos del fármaco en el organismo por diversas razones

(Davies y cols, 2000):

a) Las propiedades farmacocinéticas de cada molécula determina

variaciones importantes en el perfil temporal de las concentraciones del

fármaco en los diversos tejidos.

b) Los experimentos in vitro no tienen en cuenta la influencia de la

formulación final que se administra a un paciente.

c) Los experimentos in vitro no sirven para predecir efectos adversos.

d) La medida de la actividad inhibidora COX-2 y COX-1 de una

determinada molécula depende del test in vitro o del modelo

experimental utilizado. Suelen existir diferencias entre distintos

laboratorios.

e) Pueden existir mas de 2 isoenzimas de la COX que todavía no

conocemos.

f) Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) actúan a niveles

diferentes de la COX (por ejemplo sobre la fosforilación oxidativa) y esto

no se considera en las pruebas in vitro de selectividad COX.

g) Se conoce muy poco sobre la función de la COX-2 constitutiva en tejidos

como cerebro y riñón y sobre las consecuencias de su inhibición.

Todas estas razones hacen que en el momento actual no pueda establecerse una

relación directa entre la selectividad por la isoenzima COX-2 y la eficacia

antiinflamatoria o la menor toxicidad gastrointestinal de un AINE.

No existen, hasta el momento, datos publicados sobre las modificaciones que

pueda sufrir la producción de prostaglandinas gástricas en humanos cuando son

tratados con celecoxib (Jackson y Hawkey, 2000).

Celecoxib ha mostrado unos efectos antiinflamatorios y analgésicos similares a los

de otros AINES (indometacina, naproxeno, piroxicam) en modelos animales de

inflamación y dolor (Clemett y Goa, 2000). También se ha descrito una menor

frecuencia de lesiones gástricas agudas en ratas y perros tratados con celecoxib

comparados con la frecuencia cuando recibían otros AINES (nabumetona,

meloxicam) (Clemett y Goa, 2000).

La administración de celecoxib en dosis de 1200 mg/día, únicas o múltiples, no se

ha relacionado con modificaciones de la agregación plaquetaria ni del tiempo de


10

sangrado en humanos, mientras que en los mismos estudios, dosis de 800 mg de

ibuprofeno, 650 mg de aspirina y 500 mg de naproxeno sí modificaron la

agregación plaquetaria (Clemett y Goa, 2000).

Grupo Farmacológico: celecoxib pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios

inhibidores específicos de la enzima COX-2 formado en el momento actual por el

propio celecoxib y rofecoxib, que se diferencian químicamente en la estructura de

sulfonamida de celecoxib. En la tabla 1 se resumen las principales características

farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores específicos de la enzima

COX-2.

7DEOD��&DUDFWHUtVWLFDV�IDUPDFRFLQpWLFDV�\�IDUPDFRGLQiPLFDV�GH�ORV�LQKLELGRUHV�HVSHFtILFRV

GH�OD�HQ]LPD�&2;��FRPHUFLDOL]DGRV�HQ�(VSDxD

)iUPDFR 6HOHFWLYLGDG�&2;��(QVD\R�HQ�VDQJUHWRWDO�KXPDQD�

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6HOHFWLYLGDG�&2;��(QVD\R�FRQ�HQ]LPDV

UHFRPELQDQWHV��-DFNVRQ�\�+DZNH\��

6HOHFWLYLGDG�&2;��(QVD\R�PRGLILFDGR�GH

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6HOHFWLYLGDG�&2;��7HVW�GH�:DUQHU

�-DFNVRQ�\�+DZNH\��

Celecoxib 6,6 >375 3,1 < Rofecoxib

Rofecoxib 36 >800 204 > Celecoxib

)iUPDFR (IHFWR�GH�OD�FRPLGD�VREUHOD�DEVRUFLyQ

0HWDEROLWR�DFWLYR 9LGD�PHGLD�GHHOLPLQDFLyQ��K�

��XQLyQ�DSURWHtQDV

SODVPiWLFDV

9RO�GLVWULEXFLyQ��/�

Celecoxib Retraso 1-2 h de la CmáxAumento 10-20% del AUC

No 11,2-15,6 >97% 455 ± 166

Rofecoxib Retraso 1-2 h de la CmáxNo variaciones del AUC

No 17 85% 100

��)DUPDFRFLQpWLFD

��$EVRUFLyQ

Celecoxib se ha administrado vía oral como cápsulas de liberación

convencional con un contenido de 100 y 200 mg cada una. Debido a la falta

de una forma intravenosa de celecoxib por su mala solubilidad, no se han

realizado estudios de biodisponibilidad (Davies y cols, 2000).

Tras una dosis de 200 mg de celecoxib administrada a voluntarios sanos

jóvenes el tiempo (Tmáx) en el que se alcanza la concentración plasmática


11

máxima (Cmáx) es de 3 horas (Physicians’Desk Reference, 2000). Tanto la

Cmáx como el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) se

incrementan linealmente conforme aumenta la dosis de celecoxib en el

rango entre 100 y 600 mg (McAdam y cols, 1999).

En estudios de dosis única, la administración simultánea de una comida rica

en grasa (75 g) retrasa la Cmáx entre 1 y 2 horas y aumenta el AUC de

celecoxib entre un 10 y un 20% (Physicians’Desk Reference, 2000). La

administración conjunta de celecoxib con antiácidos que incluyan aluminio

y/o magnesio resulta en una disminución de un 37% de la Cmáx y de un

10% del AUC (Physicians’Desk Reference, 2000).

��'LVWULEXFLyQ

Celecoxib se une extensamente a proteínas plasmáticas (>97%),

primariamente a albúmina, de forma similar a lo que ocurre con la mayoría

de AINES tradicionales (Davies y cols, 2000). Celecoxib se distribuye entre

eritrocitos y plasma con un coeficiente de reparto eritrocitos/plasma = 0,89

(Karim y cols, 1997). El volumen de distribución de celecoxib en humanos es

de 455 ± 166L (5,7 a 7,1 L/Kg), superior al volumen del resto de AINES

(valores entre 0,1 y 0,3 L/Kg) (Davies y cols, 2000). Este volumen de

distribución superior al del resto de AINES se piensa que puede estar

relacionado con la naturaleza lipofílica del celecoxib, lo que conduciría a una

importante acumulación del fármaco en algunos tejidos o ser el reflejo de

una baja biodisponibilidad.

No existen datos publicados sobre la distribución y las concentraciones de

celecoxib en el líquido sinovial y tampoco existe información sobre la

farmacocinética tras administración tópica de celecoxib (Davies y cols,

2000).

��0HWDEROLVPR�\�H[FUHFLyQ

Celecoxib sufre un extenso metabolismo hepático en humanos por lo que

menos del 1-3% del fármaco se elimina sin cambios en orina y apenas un

2,6% se excreta sin cambios en heces (Karim y cols, 1997). El metabolismo

de celecoxib es una combinación de procesos de conjugación y oxidación


12

de los que resultan tres metabolitos: SC-60613 que es el resultado de la

oxidación parcial del grupo metilo del celecoxib a un grupo hidroxilo y el SC-

62087 (también llamado M2) que resulta de la oxidación total del grupo

metilo del celecoxib y su conversión en un grupo carboxilo. Estudios in vitro

sugieren que la isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 es la principal

enzima implicada en el metabolismo oxidativo de este fármaco (Karim y cols,

1997). Menos del 1% de la población presenta una capacidad

metabolizadora lenta y una disminución de la actividad de la enzima. En

estos pacientes las concentraciones de celecoxib en plasma pueden

incrementarse notablemente (Physicians’Desk Reference, 2000). El tercer

metabolito (llamado M1) es el resultado de la glucuronidación del SC-62087

(M2). Ninguno de los tres metabolitos es activo sobre COX-1 ni COX-2. SC-

62087 (M2) constituye un 19 y un 54% de la dosis eliminada en orina y

heces, respectivamente. El metabolito glucurónido (M1) aparece en orina en

cantidades mínimas (Davies y cols, 2000).

Celecoxib tiene una vida media de eliminación (T1/2) de 11h y su

aclaramiento aparente es de 30 L/h (500 ml/min) (Physicians’Desk

Reference, 2000).

��)DUPDFRFLQpWLFD��SRWHQFLDOHV�IDFWRUHV�PRGLILFDGRUHV

El AUC de celecoxib se reduce un 47% en pacientes con insuficiencia renal

crónica (tasa de filtración glomerular entre 34-48 ml/min) si se compara con

pacientes con una función renal normal. Sin embargo, no se ha encontrado

una relación lineal entre el grado de deterioro de la función renal y los

cambios en el AUC del fármaco. Como celecoxib apenas se elimina sin

metabolizar en orina (1-3% de la dosis administrada) es difícil establecer el

mecanismo por el que se reducen las concentraciones del fármaco al

disminuir la función renal. Se han propuesto diversas explicaciones:

alteraciones en la unión a proteínas plasmáticas, reducción de la absorción e

incremento compensador en la excreción biliar en los pacientes con

insuficiencia renal. Los estudios realizados hasta el momento no han

proporcionado información que permita aclarar cual pudiera ser el

mecanismo implicado en este fenómeno (Davies y cols, 2000).


13

En pacientes con alteraciones hepáticas leves-moderadas (Child-Pugh I y II)

el AUC de celecoxib en equilibrio estacionario aumenta un 40% (Child-Pugh

I) y un 180% (Child-Pugh II) cuando se compara con controles sanos (Davies

y cols, 2000). Estos datos hacen recomendable que se administren dosis

reducidas de celecoxib a pacientes con alteraciones hepáticas moderadas.

No existe información sobre la farmacocinética de celecoxib en insuficiencias

hepáticas graves.

En la artritis reumatoide se han descrito fluctuaciones de las concentraciones

séricas de albúmina y cambios en la capacidad metabólica del hígado por los

efectos de mediadores inflamatorios. No se dispone de datos sobre como

estos cambios pueden afectar a la farmacocinética del celecoxib (Davies y

cols, 2000).

En estudios realizados en ancianos (mayores de 65 años) se ha observado

un incremento del 50 % del AUC y del 40% de la Cmáx de celecoxib

respecto a los valores encontrados en individuos jóvenes. En los mismos

estudios pudo apreciarse que las mujeres ancianas lograban valores de

Cmáx y AUC mas elevados que los varones ancianos. No se conoce las

implicaciones clínicas de estas variaciones y suele considerarse que no es

necesario realizar ajustes de dosis en ancianos, aunque en pacientes de

edad avanzada con un peso corporal inferior a 50 Kg se considera prudente

empezar el tratamiento a dosis inferiores a las habituales (Davies y cols,

2000). No existe información sobre la farmacocinética de celecoxib en

pacientes menores de 18 años (Davies y cols, 2000).

En un meta-análisis de los estudios farmacocinéticos de celecoxib se ha

sugerido que el AUC de celecoxib es un 40% mayor cuando el fármaco se

administra a un paciente de raza negra que cuando la misma dosis la recibe

un individuo de raza blanca. La trascendencia clínica de esta diferencia no

se ha estudiado (Physicians’Desk References, 2000).


14

%��(ILFDFLD

%��7UDWDPLHQWR�GH�OD�$UWURVLV

��(ILFDFLD��IUHQWH�D�SODFHER�\�R�WUDWDPLHQWR�HVWiQGDU�HQ�OD�DUWURVLV�GH�URGLOOD

La eficacia del celecoxib en la artrosis de rodilla se ha estudiado en un total de seis

ensayos clínicos (FDA, 1998), disponiendose en la actualidad de la publicación de

los resultados de dos de estos ensayos que es en los que basaremos nuestro

análisis (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y cols, 1999):

• 3DFLHQWHV

En los 2 ensayos clínicos se incluyeron un total de 1689 pacientes (1056

tomaban celecoxib, 198 naproxeno y 435 placebo). En el estudio de Williams

y colaboradores de un total de 686 pacientes completaron el estudio 522

(76%) y en el estudio de Bensen y colaboradores (1999) de un total de 1003

pacientes completan el estudio 569 pacientes (57%).

Los dos estudios incluyeron pacientes con artrosis de rodilla con signos de

actividad evidenciados por un empeoramiento de los signos y síntomas tras

suspender cualquier tratamiento previo con AINES y otros analgésicos o, en

el caso de pacientes sin tratamiento previo, por una puntuación en el índice

de gravedad de la artrosis igual o superior a 7 y una medida en la escala

analógica visual (VAS) para el dolor de la artritis igual o superior a 40 mm.

En los dos estudios se excluyeron los pacientes con enfermedades

gastrointestinales, renales, hepáticas o trastornos de la coagulación durante

los 30 días previos a su inclusión en el estudio. Durante el tiempo que

duraron ambos estudios se permitió el uso de aspirina y paracetamol durante

un máximo de 3 días consecutivos como medicación de rescate.

En los dos estudios el porcentaje de mujeres superó al de hombres (>65%

de mujeres en todos los grupos de tratamiento) y la edad media de los

pacientes era de 62-63 años con una duración media de la enfermedad entre

8,5 y 11 años.


15

• 9DULDEOHV�GH�HILFDFLD

Las respuestas a celecoxib se evaluaron mediante las siguientes variables:

- Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento – escala

de 5 puntos: 0 = inefectivo, 1 = algun efecto pero respuesta

insatisfactoria, 2 = efecto razonable pero mejorable, 3 = respuesta

satisfactoria con episodios ocasionales de dolor o rigidez, 4 = respuesta

ideal sin dolor ni rigidez.

- Evaluación global por el médico de la actividad de la enfermedad –

escala de 5 puntos en la que el médico indica su valoración sobre el

estado de enfermedad de su paciente: 0 = muy bien, 1 = bien, 2 =

regular, 3 = mal, 4 = muy mal.

- Evaluación global por el paciente de la actividad de la enfermedad – el

paciente debe valorar su estado de enfermedad marcando una X sobre

una escala analógica visual en la que 0 mm significa “muy bien” y 100

mm significa “muy mal”.

- Cuestionario índice de la artrosis de las Universidades Western Ontario y

McMaster (WOMAC) – es un instrumento validado diseñado para evaluar

la situación clínica de pacientes con artrosis de rodilla o cadera. El

cuestionario consta de 24 cuestiones individuales divididas en 3

subescalas: dolor (5 items), rigidez (2 items) e incapacidad (17 items).

- Subescala de dolor (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la

cantidad de dolor que ha tenido en las últimas 48 horas en las

siguientes circunstancias:

- caminando sobre una superficie plana

- subiendo o bajando escaleras

- por la noche en la cama

- permaneciendo sentado o tumbado

- al levantarse

Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no

dolor” (0 mm) a “dolor extremo” (100 mm) en una escala analógica

visual. La puntución de la subescala de dolor es la media de las 5

respuestas.


16

- Subescala de rigidez (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre

la rigidez que ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes

circunstancias:

- al levantarse por la mañana

- al sentarse o acostarse al final del día

Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no

rigidez” (0 mm) a “rigidez extrema” (100 mm) en una escala

analógica visual. La puntución de la subescala de rigidez es la

media de las 2 respuestas.

- Subescala de incapacidad (WOMAC): al paciente se le hacen 17

preguntas acerca de sus capacidades y funcionalidad. Las

respuestas posibles a cada una de estas preguntas podían ir

desde “no dificultad” (0 mm) a “dificultad extrema” (100 mm) en

una escala analógica visual. La puntución de la subescala de

incapacidad es la media de las 17 respuestas.

Cuando se han calculado los valores de las 3 subescalas es posible

calcular una puntuación media total (WOMAC) que es la media de las

respuestas a las 24 preguntas y un promedio de las subescalas

(WOMAC) que es la media de los valores de las 3 subescalas

consideradas.

- Cuestionario SF-36 de la calidad de vida relacionada con la salud

(0HGLFDO�2XWFRPH�6WXG\��,WHP�6KRUW�)RUP�+HDOWK�6XUYH\��6)��)– Se

trata de un cuestionario de calidad de vida consistente en 36 preguntas

agrupadas en dos escalas:

- La escala del componente físico que incluye 4 dominios: función

física, estado físico, dolor corporal, salud general.

- La escala del componente mental que incluye 4 dominios: salud

mental, estado emocional, función social, vitalidad.

Este cuestionario puede responderse por el paciente en 5-10 minutos y

ha sido una herramienta muy usada para medir calidad de vida

relacionada con la salud en diferentes grupos de pacientes incluyendo

pacientes con artritis reumatoide (Zhao y cols, 1999).


17

• 'LVHxR�GH�ORV�HVWXGLRV

Los dos estudios fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con

placebo. En el estudio de Bensen y colaboradores los pacientes fueron

asignados al azar a recibir uno de cinco posibles tratamientos durante 12

semanas: placebo (n=203), celecoxib 50 mg/12 h (n=203), celecoxib 100

mg/12 h (n=197), celecoxib 200 mg/12 h (n=202) y naproxeno 500 mg/12 h

(n=198). En este estudio se utilizó la técnica de doble enmascaramiento para

mantener el doble ciego de forma que todos los pacientes tomaron dos

dosis, por la mañana y por la noche, junto con las comidas. En el estudio de

Williams y colaboradores se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir

durante 6 semanas: placebo (n=232), celecoxib 100 mg/12 h (n=231) y

celecoxib 200 mg/24 h (n=223). En este estudio se realizó un doble

enmascaramiento de los tratamientos.

• 0DJQLWXG�GHO�HIHFWR

En la tabla 2 se resumen los principales resultados de los dos ensayos

clínicos considerados. El análisis global de estos datos muestra que

celecoxib, dosis de 100 y 200 mg/12 h y 200 mg/24 h, mejora de forma

significativa los signos y síntomas de la artrosis si se compara con placebo y

tiene una eficacia similar a 500 mg/12 h de naproxeno. En los dos estudios el

inicio de la mejoría sintomática, especialmente del dolor, en los pacientes

tratados con celecoxib se produjo en las primeras 24-48 horas de tratamiento

y se mantuvo por un período de 6-12 semanas. Existe otro estudio realizado

en 718 pacientes, controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego, cuyos

resultados, por el momento solo disponibles en forma de comunicación a

congresos, coinciden con los datos obtenidos en el estudio de Williams y

colaboradores (2000) que indican una eficacia analgésica similar de las dosis

de 100 mg/12 h y 200 mg/día de celecoxib (Clemett y Goa, 2000).


18

7DEOD��UHVXOWDGRV�GH�ORV�GRV�HQVD\RV�FOtQLFRV�DOHDWRUL]DGRV��GREOH�FLHJR�\�FRQWURODGRV�GH

FHOHFR[LE�HQ�DUWURVLV�GH�URGLOOD�

3ODFHER�Q ��

��PJ��K�Q ��

��PJ��K�Q ��

��PJ��K�Q ��

1DSUR[HQR�Q ��

(VWXGLR��%HQVHQ�\�FROV��VHPDQDV�

(YDOXDFLyQ�JOREDO�GH�OD�DUWULWLV�SRU�HO�SDFLHQWH

% pacientes que mejora 24 27# 35# 36# 29#

% pacientes que empeora 9 <1 1 <1 2

(YDOXDFLyQ�JOREDO�GH�OD�DUWULWLV�SRU�HO�PpGLFR

% pacientes que mejora 21 30# 36# 32# 33#

% pacientes que empeora 4 2 2 <1 1

:20$&�PHGLD�±�(6�GH�OD�GLIHUHQFLD�FRQ�HO�YDORU�EDVDO�

-6,1 ± 1,09 -9,5 ± 1,11# -13,3 ± 1,17# -12,0 ± 1,22# -11,9 ± 1,29#

ËQGLFH�GH�JUDYHGDG�GH�OD�DUWURVLV��PHGLD�±(6�GH�OD�GLIHUHQFLD�FRQ�HO�YDORU�EDVDO�

-2,0 ± 0,29 -3,3 ± 0,32# -3,8 ± 0,29# -3,4 ± 0,27# -3,1 ± 0,30#

5HWLUDGDV�SRU�IUDFDVR�GHO�WUDWDPLHQWR��GH�SDFLHQWHV�

39 30 20 24 26

&DPELRV�HQ�OD�HVFDOD�YLVXDO�DQDOyJLFD�YDORU�EDVDO�HQ�PP�±�YDORU�ILQDO�HQ�PP�

�YDORUHV�PHGLRV�

70 – 50 70 - 50 70 - 45 70 - 45 70 - 45

(VWXGLR��:LOOLDPV�\�FROV��VHPDQDV�

3ODFHER��Q �� PJ��K��Q �� PJ��K��Q ��

(YDOXDFLyQ�JOREDO�GH�OD�DUWULWLV�SRU�HO�SDFLHQWH

% pacientes que mejora 26 42# 42#

(YDOXDFLyQ�JOREDO�GH�OD�DUWULWLV�SRU�HO�PpGLFR

% pacientes que mejora 25 43# 43#

:20$&�PHGLD�GH�OD�GLIHUHQFLD�FRQ�HO�YDORU�EDVDO�

-6,6 -14,1# -12,8#

ËQGLFH�GH�JUDYHGDG�GH�OD�DUWURVLV��PHGLD�GHOD�GLIHUHQFLD�FRQ�HO�YDORU�EDVDO�

-2,4 -3,9# -4,0#

5HWLUDGDV�SRU�IUDFDVR�GHO�WUDWDPLHQWR��GH�SDFLHQWHV�

24 8 9

&DPELRV�HQ�OD�HVFDOD�YLVXDO�DQDOyJLFD�YDORU�EDVDO�HQ�PP�±�YDORU�ILQDO�HQ�PP�

�YDORUHV�PHGLRV�

68 - 57 68 – 44 68 - 44

# p<0.05 comparado con placebo.


19

��(ILFDFLD��IUHQWH�D�SODFHER�\�R�WUDWDPLHQWR�HVWiQGDU�HQ�OD�DUWURVLV�GH�FDGHUD

Existen datos preliminares de un estudio doble ciego publicado en forma de

comunicación a congresos (Geis y cols, 1999) que sugieren que celecoxib es eficaz

en el tratamiento de los signos y síntomas de la artrosis de cadera. En este estudio,

un total de 1060 pacientes con edades comprendidas entre 28 y 93 años fueron

asignados de forma aleatoria a recibir tratamiento durante 12 semanas con

celecoxib 50, 100 y 200 mg dos veces al día, 500 mg diarios de naproxeno o

placebo. Las tres dosis de celecoxib y el naproxeno redujeron de forma significativa

el dolor (VAS) comparados con placebo. Las dosis de 100 y 200 mg dos veces al

día de celecoxib fueron similares entre sí y comparables a naproxeno, mientras que

la dosis de 50 mg/12 h fue superior que placebo pero inferior a las otras dosis de

celecoxib y naproxeno.

��&DOLGDG�GH�YLGD�HQ�HO�WUDWDPLHQWR�GH�OD�DUWURVLV

En los dos ensayos clínicos en los que se estudió la eficacia de celecoxib en el

tratamiento de la artrosis de rodilla se evaluó la calidad de vida de los pacientes

usando la escala (SF)-36 (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y cols,

1999). En estos estudios se observó una mejoría con dicha escala tan pronto como

a las 2 semanas de iniciado el tratamiento con celecoxib, manteniéndose dicho

efecto durante 6 y 12 semanas (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y

cols, 1999). Tras 12 semanas de tratamiento los porcentajes medios de mejoría de

los pacientes tratados con celecoxib 100 mg/12 h o placebo eran: situación física

(30,2 vs 9,7%), funcionalidad (68,6 vs 25,7%), dolor corporal (42 vs 15,3%), salud

general (5,4 vs 2,2%), vitalidad (21,8 vs 1,2%), funcionamiento social (11,1 vs –

1,5%), estado emocional (20,8 vs 0,2%) y salud mental (4,9 vs –1,2%). En estos

dos estudios y en el estudio sobre la artrosis de cadera (Geis y cols, 1999) se

apreció una mejoría similar a la anteriormente descrita en la calidad de vida del

subgrupo de pacientes ancianos incluidos en los tres estudios. El efecto sobre la

calidad de vida de la dosis de 200 mg/12 h y de naproxeno fue similar al descrito

con la dosis de 100 mg/12 h.


20

%��7UDWDPLHQWR�GH�OD�$UWULWLV�5HXPDWRLGH

Se han publicado los resultados de dos ensayos clínicos en los que se ha evaluado

la eficacia de celecoxib en el tratamiento de la Artritis reumatoide (Emery y cols,

1999; Simon y cols, 1999). Existe un tercer ensayo clínico publicado únicamente en

forma de comunicación a congreso (Clemett y Goa, 2000).

• 3DFLHQWHV

En los 2 ensayos clínicos publicados se incluyeron un total de 1804

pacientes (1019 tomaban celecoxib, 225 naproxeno y 231 placebo). En el

estudio de Simon y colaboradores (1999) de un total de 1149 pacientes

completaron el estudio 688 (60%) y en el estudio de Emery y colaboradores

(1999) de un total de 655 pacientes completaron el estudio 493 pacientes

(75%). Los dos estudios incluyeron pacientes con diagnóstico de artritis

reumatoide de inicio en la época adulta de al menos una duración de 6

meses con una capacidad funcional de III o menos, es decir capacidad

funcional adecuada para desempeñar pocas o ninguna de las labores

habituales de ocupación o los cuidados individuales.

En los dos estudios se excluyeron los pacientes con enfermedades renales,

hepáticas, trastornos de la coagulación y sangrados gastrointestinales o

úlcera péptica activos. Sin embargo se permitió participar en los estudios a

pacientes con historia de complicaciones gastrointestinales. La edad media

de los pacientes fue de 54-56 años con una duración media de la

enfermedad entre 10 y 11 años.

• 9DULDEOHV�GH�HILFDFLD

Las respuestas a celecoxib se evaluaron mediante las siguientes variables:

- Índice ACR – índice del American College of Rheumatology. En este

índice una mejoría clínicamente significativa se define como una mejoría

superior o igual al 20% en el número de articulaciones dolorosas, una

mejoría superior o igual al 20% en el número de articulaciones

edematosas y superior o igual al 20% de mejoría en 3 de los siguientes

criterios: evaluación global por el paciente o el médico de la artritis,

evaluación por el paciente del dolor de la artritis, índice de incapacidad


21

funcional HAQ (Health Assessment Questionnaire) modificado y la

proteína C reactiva.

- Evaluación global de la artritis por el paciente y el médico: variable

consistente en una valoración subjetiva del estado general del paciente

mediante una escala de valores que pueden ir desde 1 (paciente libre de

síntomas sin limitación de la actividad normal) a 5 (síntomas muy severos

que impiden al paciente realizar las actividades normales).

- Número de articulaciones dolorosas – se evalúan 68 articulaciones en

una escala que va de 0 (ausencia de dolor) a 3.

- Número de articulaciones edematosas – se evalúan 66 articulaciones

(excluyendo caderas) en una escala desde 0 (ausencia de edema) a 3.

- Escala Analógica Visual – Usada para valorar dolor. Las medidas se

realizaron en mm, de manera que 0 mm significa ausencia de dolor y 100

mm significa dolor muy severo.

- Índice de incapacidad funcional modificado HAQ – se evalúan 20

actividades cotidianas (capacidad para lavarse, levantarse, comer,

caminar, higiene y otras) puntuadas con una escala de 4 puntos (0 = se

realiza sin dificultad, 1 = se realiza con alguna dificultad, 2 = se realiza

con mucha dificultad, 3 = incapaz de hacerlo).

- Rigidez matutina – se mide en minutos.

- Valor de la Proteína C reactiva (mg/L).

• 'LVHxR�GH�ORV�HVWXGLRV

Los dos estudios fueron aleatorizados, doble ciego con doble

enmascaramiento y controlados con placebo. En el estudio de Simon y

colaboradores los pacientes fueron asignados al azar a recibir uno de cinco

posibles tratamientos durante 12 semanas: placebo (n=231), celecoxib 100

mg/12 h (n=240), celecoxib 200 mg/12 h (n=235), celecoxib 400 mg/12 h

(n=218) y naproxeno 500 mg/12 h (n=225). En el estudio de Emery y

colaboradores se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir durante 24

semanas: celecoxib 200 mg/12 h (n=326) y diclofenaco SR 75 mg/12 h

(n=329).


22

• 0DJQLWXG�GHO�HIHFWR

En la tabla 3 se resumen los resultados de los dos ensayos clínicos

considerados. Estos estudios sugieren que celecoxib a dosis de 100 a 400

mg/12 h tiene una eficacia analgésica y antiinflamatoria en la artritis

reumatoide equivalente a 500 mg/12 h de naproxeno o a 75 mg/12 h de

diclofenaco SR.

7DEOD��UHVXOWDGRV�GH�ORV�GRV�HQVD\RV�FOtQLFRV�DOHDWRUL]DGRV��GREOH�FLHJR�\�FRQWURODGRV�GH

FHOHFR[LE�HQ�OD�DUWULWLV�UHXPDWRLGH�

(VWXGLR��6LPRQ�\�FROV��VHPDQDV�

3ODFHER�Q ��

��PJ��K�Q ��

��PJ��K�Q ��

��PJ��K�Q ��

1DSUR[HQR�Q ��

��GH�SDFLHQWHV�TXH�PHMRUDQ

ACR-20 29 40# 44# 39# 36#

Evaluación del estado de la enfermedad por elpaciente

16 22# 30# 25# 19

Evaluación del estado de la enfermedad por elmédico

15 21 30# 25# 20

&DPELRV�PHGLRV�GHVGH�OD�EDVDO

Nº de articulaciones dolorosas - 7,6 - 11,6# - 12,4# - 11,7# - 9,5

Nº de articulaciones edematosas - 5,5 - 7,5# - 9,1# - 7,0# - 6,9#

'RORU��PP�9$6� - 9,3 - 16,9# - 20,7# - 18,1# - 16,9#

+$4 - 0,1 - 0,1 - 0,3# - 0,2# - 0,2#

5LJLGH]�PDWXWLQD��PLQXWRV� 8,9 - 97,8# - 153,0# - 126,4# - 90,1#

3URWHtQD�&��UHDFWLYD 0,6 - 0,8 - 0,9 4,6 - 2,0

(VWXGLR��(PHU\�\�FROV��VHPDQDV�

FHOHFR[LE��PJ��K��Q �� 'LFORIHQDFR��PJ��K��Q ��

&DPELRV�PHGLRV�GHVGH�OD�EDVDO

1��GH�DUWLFXODFLRQHV�GRORURVDV - 5,8 - 5,3

1��GH�DUWLFXODFLRQHV�HGHPDWRVDV - 4,2 - 3,9

'RORU��PP�9$6� - 6,6 - 8,6

+$4 - 0,1 - 0,1

5LJLGH]�PDWXWLQD��PLQXWRV� - 2,7 - 13,9

3URWHtQD�&��UHDFWLYD 2,3 2,1

# p<0.05 comparado con placebo.


23

%��7UDWDPLHQWR�GHO�GRORU�DJXGR

La eficacia analgésica en el dolor agudo de celecoxib se ha evaluado en una serie

de estudios, aunque solo uno de ellos se ha publicado en forma completa hasta el

momento (Malmstrom y cols, 1999).

Malmstrom y colaboradores (un estudio aleatorizado, doble ciego, doble

enmascaramiento, paralelo y controlado con placebo) compararon la eficacia

analgésica de dosis únicas de rofecoxib (50 mg; n=90), celecoxib (200 mg; n=91),

ibuprofeno (400 mg; n=46) y placebo (n=45) en pacientes con dolor dental

postoperatorio. En el estudio se evaluó el efecto analgésico global, tiempo hasta el

inicio de la analgesia, efecto máximo y duración del efecto durante 24 horas tras la

extracción dentaria, siendo la variable primaria la eliminación total del dolor a las 8

horas. Rofecoxib mostró un efecto analgésico superior a celecoxib en todas las

variables estudiadas (eliminación total del dolor a las 8 horas, 18.3 vs 12.5%; p <

0,05), tiempo hasta el inicio de la analgesia (30 vs 60 minutos; P = 0.003), efecto

máximo analgésico (2.8 vs 2.3; P<0.05), y duración del efecto (24 vs 5.1 horas;

P<0.001). La eficacia analgésica de ibuprofeno fue similar a rofecoxib y mayor que

celecoxib (17%) pero ibuprofeno lograba la analgesia antes (24 minutos) y tenía

una duración del efecto de 9 horas.

En un estudio simple ciego en dolor dental realizado en 200 pacientes, se evaluó la

eficacia de dosis únicas de celecoxib (100 y 400 mg) comparada con placebo y

aspirina (650 mg). Todos los tratamientos activos lograban a partir de 45 minutos

tras la toma del fármaco y hasta las 8 horas un efecto analgésico superior a

placebo y similar entre ellos (Hubbard y cols, 1996).

En otra notificación a un congreso se realiza un análisis agrupado de los resultados

de 2 estudios de igual diseño en el que se habían incluido 198 y 220 pacientes

sometidos a cirugía ortopédica y en los que se comparó la eficacia analgésica de

200 mg de celecoxib con una asociación de hidrocodona 10 mg y paracetamol

1000 mg. Los resultados mostraban un efecto similar con dosis únicas y una mayor

reducción en la intensidad del dolor en los pacientes tratados con celecoxib cuando

el tratamiento se administró a intervalos de 8 horas durante 5 días (Clemett y Goa,

2000).


24

&��6HJXULGDG

��'HVFULSFLyQ

• 7HUDWRJpQHVLV

La teratogenia y potenciales daños embrionarios/fetales de celecoxib se han

estudiado en ratas y conejos a los que se ha administrado el fármaco vía

oral. Estos estudios han mostrado que celecoxib administrado durante la

gestación se asocia a un aumento de toxicidad fetal, fundamentalmente

costillas fusionadas, alteraciones esternocostales y hernias diafragmáticas, y

a un aumento de abortos y pérdidas postimplantación en ratas a dosis

elevadas (aproximadamente 6 veces las concentraciones en humanos), que

se atribuyen a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. No se han

hecho estudios evaluando el efecto de celecoxib sobre el cierre del ductus

arteriosus en humanos. Se desconocen los efectos del celecoxib sobre el

trabajo del parto. Celecoxib en ratas se excreta en la leche materna en una

concentración similar a la plasmática. Los potenciales genotóxico y

mutagénico de celecoxib se han estudiado LQ�YLWUR e LQ�YLYR (ratas y ratones).

En estos estudios no se observaron efectos mutagénicos ni genotóxicos

(Physicians’Desk Reference, 2000).

• 6HJXULGDG�JDVWURLQWHVWLQDO

El desarrollo de los fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 se ha visto

impulsado especialmente por la posibilidad de que salvaguardando la

actividad de la COX-1 se eliminaría el problema de la toxicidad

gastrointestinal de los AINES sin afectar a su eficacia antiinflamatoria.

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico (estudio

CLASS) en el que el objetivo era determinar la incidencia de efectos tóxicos

gastrointestinales altos de celecoxib comparado con AINES convencionales

(Silverstein y cols, 2000). Se trata de un estudio doble ciego, aleatorizado y

controlado que se llevó a cabo entre Septiembre de 1998 y Marzo del 2000

en 386 hospitales de Estados Unidos y Canada. En el estudio se incluyó a

un total de 8059 pacientes mayores de 18 años con artrosis (73%) o artritis


25

reumatoide (27%), de los cuales 4573 pacientes recibieron tratamiento

durante 6 meses. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir celecoxib

400 mg/12 horas (n=3987), ibuprofeno 800 mg/8 horas (n=1985) o

diclofenaco 75 mg/12 horas (n=1996) y prospectivamente se recogió la

incidencia de ulceras duodenales/gástricas sintomáticas y de las

complicaciones de las úlceras (sangrados, perforaciones y obstrucciones)

durante los 6 meses de tratamiento. Se permitió el uso de aspirina como

profilaxis cardiovascular (20% de pacientes). La incidencia anual de

complicaciones de las úlceras gastrointestinales fue del 0,76% para

celecoxib y del 1,45% para los pacientes tratados con ibuprofeno o

diclofenaco (p=0,09; los datos de ibuprofeno y diclofenaco se han publicado

conjuntamente y no conocemos sus incidencias individuales). Cuando se

agrupa la incidencia de complicaciones y de casos de úlceras sintomáticas la

incidencia anual resultante fue del 2,08% para celecoxib y del 3,54% para los

pacientes tratados con ibuprofeno o diclofenaco (p=0,09; también datos

conjuntos de ambos AINES).

Se ha registrado la frecuencia de aparición de lesiones gastrointestinales en

5 ensayos clínicos controlados y aleatorizados de 12-24 semanas de

duración en los que los pacientes fueron evaluados mediante endoscopia. La

información que se ha publicado hasta el momento de estos estudios es

limitada y los datos disponibles son los incluidos en la información del

fabricante (Clemett y Goa, 2000; Physicians’Desk Reference, 2000).

En dos de los estudios se evaluó a los pacientes durante 12 semanas. En la

figura 1 se indica la incidencia (% de pacientes) de úlceras gastroduodenales

observada en pacientes con artrosis (estudio 1) y en pacientes con artritis

reumatoide (estudio 2) en estos dos estudios (datos tomados de Clemett y

Goa, 2000; Physicians’Desk Reference, 2000).


26

Donde: PLB = placebo, CEL 50 = celecoxib 50 mg/12 h, CEL 100 = celecoxib 100 mg/12 h,CEL 200 = celecoxib 200 mg/12 h, CEL 400 = celecoxib 400 mg/12 h, NAP 500 = naproxeno500 mg/12 h.

En los dos estudios la incidencia con naproxeno resultó estadísticamente

significativa comparada con el resto de tratamientos (celecoxib y placebo),

sin embargo ninguno de los estudios tuvo poder suficiente para establecer si

las diferencias observadas entre celecoxib y placebo eran significativas.

En un tercer estudio se comparó la incidencia de ulceras gastroduodenales

observadas por endoscopia en 430 pacientes asignados al azar a recibir uno

de dos tratamientos: celecoxib 200 mg/12 h o diclofenaco SR 75 mg/12 h

durante 6 meses. Al final de los 6 meses la incidencia de úlcera con

celecoxib era de 3,9% y con diclofenaco era de 15% (diferencia

estadísticamente significativa).

En los otros dos estudios (que incluyeron 523 y 1062 pacientes) se evaluó la

incidencia (% de pacientes) de ulceras gastroduodenales mediante la

realización de endoscopias seriadas durante 3 meses. Los datos de estos

dos estudios se representan en la Figura 2.

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3/% &(/�� &(/�� &(/�� &(/�� 1$3��

)LJXUD��

Pacientes con artrosis (n=1108) Pacientes con artritis reumatoide (n=1049)


27

Donde: CEL 200 = celecoxib 200 mg/12 h, DICLO 75 = diclofenaco SR 75 mg/12 h, IBU 800 = ibuprofeno 800 mg/8

h, NAP 500 = naproxeno 500 mg/12 h.

En estos estudios celecoxib (200 mg/12 h) mostró una incidencia de úlcera

gastrointestinal significativamente inferior a ibuprofeno y naproxeno y similar

a la de diclofenaco SR. En estos estudios no se incluyeron pacientes

tratados con placebo. En el estudio de Emery (Emery y cols, 1999) la

incidencia de ulceras o erosiones gastroduodenales endoscópicas fue mayor

en los pacientes tratados con 75 mg/12 h de diclofenaco SR (33/218 = 15%)

que en los tratados con celecoxib 200 mg/12 h (8/212 = 4%).

Goldstein y colaboradores han publicado recientemente un análisis de 11008

pacientes incluidos en 14 ensayos clínicos aleatorizados (Goldstein y cols,

2000) a los que se hizo un seguimiento prospectivo vigilando la aparición de

complicaciones gastroduodenales (dolor abdominal severo, evidencia de

pérdidas sanguíneas gastrointestinales, signos y síntomas de obstrucción,

disminución >5% de la hemoglobina o el hematocrito). En total en el

seguimiento se incluían 1864 pacientes tratados con placebo, 6376

�

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��

��

��

��

��

��

VHPDQD�� VHPDQD�� VHPDQD��

)LJXUD��

CEL 200 DICLO 75 IBU 800 NAP 500


28

pacientes tratados con celecoxib 25 – 400 mg/12 h y 2768 pacientes tratados

con otros AINES (naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno) durante 6, 12 o 24

semanas. En esta población de pacientes ocurrieron 11 complicaciones

gastroduodenales, dos (2 sangrados) entre los pacientes tratados con

celecoxib (0,03%) y 9 (7 sangrados y 2 episodios de obstrucción) entre

pacientes tratados con otros AINES (0,33%). No se produjo complicaciones

gastroduodenales en el grupo de pacientes con placebo. Los mismos

autores describen los resultados de un estudio prospectivo no controlado de

vigilancia a largo plazo (mas de 2 años) de la aparición de casos de

complicaciones gastrointestinales (Goldstein y cols, 2000) entre 5155

pacientes tratados con celecoxib 100 a 400 mg/12 h. En total ocurrieron 9

episodios de sangrado sin perforaciones ni obstrucciones. La incidencia

anual calculada de complicaciones gastroduodenales fue de 0,18%

(Goldstein y cols, 2000).

Los sistemas de farmacovigilancia estadounidenses (MedWatch) detectaron

durante los 3 primeros meses tras la comercialización del fármaco (uso de

340000 pacientes/año) 5 casos, ninguno fatal, de sangrados

gastrointestinales (3 pacientes tomaban anticoagulantes) lo que indicaría una

frecuencia de aparición de 0,015 casos de sangrado gastrointestinal graves

por cada 100 pacientes-año, una cifra 10 veces menor que la de la población

general (0,19 casos por 100 pacientes-año) y 50-100 veces inferior a la

estimada para los AINES (1-2 casos por 100 pacientes-año) (Clemett y Goa,

2000). Estas cifras deben tomarse con gran precaución ya que los sistemas

de farmacovigilancia, por completos y buenos que sean, tienden a detectar

menos casos de los que se producen y por tanto las incidencias calculadas

suelen ser inferiores a las reales.

• 2WURV�HYHQWRV�DGYHUVRV

En 12 ensayos clínicos controlados con placebo o con controles activos y en

los que se incluyeron pacientes con artrosis o artritis reumatoide (4146

tratados con celecoxib 100-200 mg/12 h o 200 mg/24 h y 1864 con placebo).

Las tasas de retirada de los estudios debido a eventos adversos fue similar


29

con celecoxib (7,1%) y placebo (6,1%). El evento adverso que apareció con

mas frecuencia en estos estudios fue la cefalea (20% de los pacientes

tratados con placebo y 16% de los tratados con celecoxib). En la tabla 4 se

indican los eventos adversos que aparecieron en mas del 2% de los

pacientes y su aparición fue mas frecuente entre los pacientes tratados con

celecoxib que entre los tratados con placebo.

7DEOD��HYHQWRV�DGYHUVRV�TXH�DSDUHFLHURQ�FRQ�PD\RU�IUHFXHQFLD�HQWUH�ORV�SDFLHQWHVWUDWDGRV� FRQ� FHOHFR[LE� TXH� HQWUH� ORV� WUDWDGRV� FRQ� SODFHER� �IUHFXHQFLD� PtQLPD� GHDSDULFLyQ�GHO��

(YHQWR�$GYHUVR &HOHFR[LE��Q� �� 3ODFHER��Q� ��

Dispepsia 8,8 6,2

Infecciones del tracto respiratoriosuperior

8,1 6,7

Diarrea 5,6 3,8

Sinusitis 5 4,3

Dolor abdominal 4,1 2,8

Lesiones accidentales 2,9 2,3

Faringitis 2,3 1,1

Rash cutáneo 2,2 2,1

Flatulencia 2,2 1

Edema periférico 2,1 1,1

Vértigo 2 1,7

Rinitis 2 1,3

Fuente: Physicians’Desk Reference, 2000.

• (YHQWRV�DGYHUVRV�SRWHQFLDOPHQWH�JUDYHV

En el momento actual, con una experiencia post-comercialización de más de

5,3 millones de pacientes tratados con celecoxib en todo el mundo los

eventos adversos graves que se han comunicado (incluidos los de ensayos

clínicos y comunicaciones aisladas), independientemente de su causalidad,

han sido (Fuente: ficha técnica del producto):

- Eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia entre 0,1 y

2%: hipertensión, hiperpotasemia, depresión.


30

- Eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia < 0,1%:

leucopenia, trombocitopenia, ulceras duodenales, gástricas y esofágicas,

perforación intestinal, melenas, ataxia.

- Eventos adversos potencialmente graves muy raros (frecuencia < 1/10000):

reacciones alérgicas graves, shock anafiláctico, angioedema,

pancitopenia, insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio,

hemorragia gastrointestinal franca, vasculitis, miositis, hepatitis,

confusión, insuficiencia renal aguda, broncoespasmo, síndrome de

Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica, eritema multiforme.

• (YHQWRV�DGYHUVRV��'DWRV�FRPSDUDWLYRV

La incidencia comparativa de celecoxib con otros AINES de eventos

adversos gastrointestinales ya ha sido comentada en el apartado de

seguridad gastrointestinal. Un meta-análisis de 5 estudios de 12 semanas de

duración ha evaluado la toxicidad renal de celecoxib y AINES administrados

a pacientes con artrosis o artritis reumatoide (n = 9666). En este meta-

análisis la incidencia global de eventos adversos renales fue de un 4,4% en

los pacientes tratados con celecoxib, un 4,1% en los tratados con AINES y

2,5% en los que recibieron placebo (p<0,05 comparado con los otros dos

grupos) (Clemett y Goa, 2000). El edema periférico apareció con igual

frecuencia en los pacientes tratados con celecoxib (2,1%) y con AINES

(2,1%), pero la aparición de edema generalizado fue significativamente mas

frecuente con AINES que con celecoxib (0,5 vs 0,1%, p<0,05).

En el estudio CLASS (Silverstein y cols, 2000) realizado en pacientes

tratados durante 6 meses con celecoxib o AINES convencionales (ibuprofeno

o diclofenaco) se ha descrito una incidencia de edema periférico de 2,8%

con celecoxib y 3,5% con AINES convencionales (diferencia estadística no

significativa) y una incidencia de casos de elevación de creatinina del 0,7%

con celecoxib y del 1,2% con AINES convencionales (p<0,05).

La aparición de eventos adversos hepáticos fue evaluada en un meta-

análisis de 14 estudios controlados (observándose que aparecían con mayor

frecuencia (1,9%) entre los pacientes tratados con AINES (naproxeno,


31

diclofenaco, ibuprofeno) que en los tratados con celecoxib (0,8%) o placebo

(0,9%) (Clemett y Goa, 2000). En el estudio CLASS (Silverstein y cols, 2000)

se ha descrito una incidencia de elevación de transaminasas en el 0,6% de

pacientes tratados con celecoxib y del 2,3% en los tratados con AINES

convencionales, considerando que uno de estos AINES era diclofenaco, un

conocido hepatotóxico (p<0,05).

La estructura química de celecoxib, sulfonamida no arilamina, ha planteado

dudas sobre la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad causadas por

este fármaco. Un meta-análisis de 14 estudios doble ciego de 4-24 semanas

(n=11008) ha mostrado que el riesgo de reacciones alérgicas con celecoxib

era de un 7,17%, similar a placebo (6,60%) y a los AINES usados como

controles (5,89%) (Patterson y cols, 1999).

��&RQWUDLQGLFDFLRQHV�\�SUHFDXFLRQHV

• &RQWUDLQGLFDFLRQHV

- Gestación y lactancia: celecoxib administrado a ratas y conejos

durante la gestación se asocia a un aumento de toxicidad fetal,

fundamentalmente costillas fusionadas, alteraciones

esternocostales, hernias diafragmáticas y a un aumento de abortos

y pérdidas postimplantación. El riesgo potencial en humanos se

desconoce, pero no puede excluirse. Celecoxib debe evitarse

durante el tercer trimestre de embarazo por la posibilidad de cierre

prematuro del ductus arteriosus. Celecoxib en ratas se excreta en la

leche materna en una concentración similar a la plasmática. Por

todo ello celecoxib no debe administrarse durante el embarazo ni la

lactancia ni a mujeres con potencial de concebir salvo que utilicen

un medio efectivo de contracepción.

- Hipersensibilidad a cualquier componente del producto

- Hipersensibilidad conocida a sulfonamidas

- Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis alérgica, pólipos

nasales, edema angioneurótico, urticaria o cualquier reacción de

tipo alérgico tras la toma de ácido acetilsalicílico o AINES.


32

- Ulcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal.

- Enfermedad inflamatoria intestinal: AINES provocan la aparición de

recaídas de la enfermedad. No se conoce con exactitud si este

efecto es COX-1 o COX-2 dependiente.

- Insuficiencia cardíaca congestiva grave por el riesgo de retención de

líquidos y edema periférico y generalizado.

- Enfermedad hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L o Child-Pugh

> 10)

- Pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

(Fuente: Ficha técnica del producto)

• 3UHFDXFLRQHV

- Pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal tipo

ulceraciones o perforaciones o con un riesgo especial de sufrir estas

lesiones.

- Pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva leve-

moderada, disfunción ventricular izquierda, hipertensión o edemas

de cualquier origen ya que la inhibición de las prostaglandinas

puede deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal.

- Ancianos – en los ancianos la función renal, hepática y cardíaca es

más probable por lo que es prudente usar en esta población

celecoxib a dosis mínima y vigilar de forma estrecha la respuesta al

tratamiento.

- Precaución en pacientes tratados con anticoagulantes orales ya que

se han observado sucesos hemorrágicos graves en pacientes

tratados con los dos fármacos.

- No se conoce si celecoxib interacciona con los anticonceptivos

orales por lo que debe aconsejarse a las mujeres que usen métodos

alternativos de contracepción.

- Debe tenerse en cuenta que celecoxib puede enmascarar la fiebre.

- Celecoxib debe administrarse con precaución en pacientes con

deterioro de la función renal o con cuadros de deshidratación


33

considerable ya que la inhibición de las prostaglandinas puede

deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal.

- Conducción de vehículos – El efecto de celecoxib sobre la

conducción no se ha estudiado. Los pacientes que experimenten

mareo, vértigo o somnolencia mientras tomen celecoxib deben

abstenerse de conducir o manejar maquinaria.


��,QWHUDFFLRQHV

- Anticoagulantes orales – En un estudio realizado en voluntarios sanos,

celecoxib no modificó las concentraciones de warfarina ni su efecto

hipoprotrombinémico cuando se administraron conjuntamente (Karim y

cols, 2000). Sin embargo, se han comunicado casos de hemorragias y

aumentos del tiempo de protrombina, sobre todo en pacientes de edad

avanzada tomando al mismo tiempo celecoxib y warfarina. Es

recomendable monitorizar el INR en los pacientes que tomen celecoxib y

anticoagulantes, especialmente los primeros días de tratamiento

simultáneo o cuando se modifique la dosis de celecoxib.

- Diuréticos y otros antihipertensivos – Los AINES pueden reducir el efecto

de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos y existe la

posibilidad de que ocurra lo mismo con celecoxib. La asociación de

celecoxib con inhibidores de la enzima conversora (IECAS), similar a

otros AINES, puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda.

- Ciclosporina o tacrolimus – La administración conjunta de AINES y

ciclosporina o tacrolimus aumenta el efecto nefrotóxico de estos últimos

por lo que debe vigilarse estrechamente la función renal cuando se

administre celecoxib y ciclosporina o tacrolimus.

- Acido acetilsalicílico – celecoxib puede usarse junto a dosis bajas de

ácido acetilsalicílico pero no puede sustituirle en la profilaxis

cardiovascular.

- Sustratos del CYP2D6 – celecoxib es un inhibidor del CYP2D6 por lo que

las concentraciones de los fármacos sustratos de esta enzima pueden

incrementarse cuando se administran junto a celecoxib. Fármacos


34

metabolizados por el CYP2D6 son: dextrometorfano, antidepresivos

tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,

neurolépticos, antiarrítmicos, losartán, irbesartán, fenitoína, tolbutamida,

ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, piroxicam, glipizida, rosiglitazona,

sulfametoxazol, tamoxifeno, torasemida.

- Metotrexato – en pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no modificó

la farmacocinética de metotrexato. Sin embargo se recomienda

monitorizar estrechamente la toxicidad del metotrexato cuando se asocie

a celecoxib (Karim y cols, 1999).

- Litio – el uso concomitante de litio y celecoxib se ha asociado en un

estudio con un aumento de las concentraciones del litio. Por ello se

recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes tratados con litio

cuando se introduzca o abandone el tratamiento con celecoxib.

- Efectos de otros medicamentos sobre celecoxib – el uso concomitante de

una dosis de 200 mg de celecoxib y de 200 mg/día de fluconazol,

inhibidor del CYP2C9, incrementó un 60% la Cmáx y un 130% el AUC de

celecoxib. Por ello se recomienda usar la mitad de dosis recomendada

de celecoxib en pacientes tratados con fluconazol. Rifampicina,

carbamacepina y barbitúricos, inductores del CYP2C9, podrían reducir

las concentraciones plasmáticas de celecoxib.



35

'��3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV

Celecoxib ha sido aprobado para el alivio sintomático en el tratamiento de la

artrosis o de la artritis reumatoide (Ficha técnica del producto).

La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 200 mg a 400 mg

diarios administrados en dos tomas, con o sin comida.

Raza - En pacientes de raza negra debe utilizarse inicialmente la dosis más

baja (200 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría

incrementarse a 400 mg diarios.

Ancianos - en mayores de 65 años debe utilizarse inicialmente la dosis más

baja (200 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría

incrementarse a 400 mg diarios.

Alteración renal – La experiencia es limitada por lo que celecoxib debe

usarse con precaución en estos pacientes.

Alteración hepática - en pacientes con insuficiencia hepática moderada

(albúmina sérica de 25 a 35 g/L) debe utilizarse inicialmente la mitad de la

dosis más baja (100 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría

incrementarse a 200 mg diarios. No hay experiencia clínica con pacientes

con alteraciones hepáticas graves.

Niños y adolescentes – No se ha establecido la farmacocinética, seguridad

ni eficacia de este fármaco en niños y adolescentes.

(��)DUPDFRHFRQRPtD

• (VWXGLRV�GH�)DUPDFRHFRQRPtD

Hasta el momento no se han publicado estudios comparativos

farmacoeconómicos entre los fármacos inhibidores selectivos COX-2 o entre

estos y otros AINES.

• 3UHFLRV�FRPSDUDWLYRV

En la tabla 5 se indica el coste diario de un tratamiento con celecoxib

comparado con el de otros fármacos analgésico/antiinflamatorios disponibles

en el mercado español.


36

7DEOD�� FRVWH�GLDULR�GH�XQ� WUDWDPLHQWR�DQDOJpVLFR�DQWLLQIODPDWRULR�FDOFXODGR�FRQ� ODV�GRVLV�PtQLPDV� \

Pi[LPDV� UHFRPHQGDGDV� SDUD� DOJXQRV� GH� ORV� IiUPDFRV� GH� HVWH� WLSR� PiV� XWLOL]DGRV� HQ� QXHVWUR� SDtV

�HVSHFLDOPHQWH�HQ�HO�WUDWDPLHQWR�GHO�GRORU�\�R�LQIODPDFLyQ�GH�OD�DUWURVLV��

)iUPDFR (VSHFLDOLGDG�/DERUDWRULR�

'RVLV�GLDULDWRWDO

(QYDVH��3UHFLR��3WDV�� &RVWH��3WDV�WUDWDPLHQWR�GtD

Paracetamol Termalgin(Novartis)

1500-4000 mg Comp 500 mg (env 20). 235. 35-94

Acidoacetilsalicílico

Aspirina (Bayer) 1500-3000 mg Comp 500 mg (env 20). 430. 64-129

Ibuprofeno Neobufren(Knoll)

800-2400 mg Grag 400 mg (env 30). 483.Comp 600 mg (env 40). 938.

32-94

Diclofenaco Voltaren(Novartis)

100-150 mg Comp enter 50 mg (env 40). 998. 50-75

Naproxeno Naprosyn(Roche)

500-1500 mg Comp 500 mg (env 40). 1359. 34-102

Nabumetona Relif (SKB) 1000-2000 mg Comp disp 1000 mg (env 20). 1960. 98-196

Meloxicam Uticox (Squibb) 7,5-15 mg Comp 7,5 mg (env 20). 1362.Comp 15 mg (env 20). 2137.

68-107

Rofecoxib Vioxx (MSD) 12,5-25 mg Comp 12,5 mg (env 28). 7437.Comp 25 mg (env 28). 8178.

265-292

&HOHFR[LE &HOHEUH[�0RQVDQWR�

��PJ &DSV��PJ��HQY��

Especialidad y dosis diarias totales mínimas y máximas se tomaron de las indicadas en el prospecto de lospropios fármacos. Precios (PVP IVA incluído) tomados de la Base de datos del medicamento del ConsejoGeneral de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.cof.es/bot/farma.htm.


37

)��&RQFOXVLRQHV��/XJDU�HQ�OD�WHUDSpXWLFD

Celecoxib parece ser tan efectivo como los AINES no selectivos en el tratamiento

de la artritis y de la artrosis. No está definido adecuadamente el papel de celecoxib

en el tratamiento del dolor agudo. No se conoce bien la eficacia en le tratamiento a

largo plazo y no existen estudios comparativos de eficacia en artritis o artrosis con

rofecoxib o con inhibidores preferentes de la COX-2 (meloxicam, nimesulide,

etodolaco). Celecoxib presenta una menor frecuencia de lesiones gastrointestinales

que algunos AINES no selectivos (naproxeno, ibuprofeno). Sin embargo faltan

estudios que valoren el perfil de seguridad de celecoxib comparado con AINES

asociados a inhibidores de la bomba de protones (celecoxib causa dispepsia).

Quedan por definir aspectos como la influencia de la inhibición COX-2 sobre los

riesgos asociados a la infección por H. Pylori, la influencia de la inhibición COX-2

en las placas ateromatosas y sobre el sistema cardiovascular (COX-2 es una fuente

de prostaciclina), las consecuencias de la inhibición de la COX-2 constitutiva

cerebral y ósea. Es necesario responder a estas dudas para establecer la relación

beneficio/riesgo de estos fármacos y poder definir claramente su lugar en la

terapéutica.


38

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