08 mayo 2010 farmacología básica de las drogodependencias ii
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Farmacología básica de las drogodependencias II:
Introducción a la farmacodinamia
Magister Carlos Alberto Saavedra Castillo
Médico Psiquiatra Profesor asociado de Psiquiatría
Universidad Nacional Mayor de san Marcos
Factores que condicionan los efectos de los fármacos
AbsorciónDistribución
Metabolismo Eliminación
Administracióndel
fármacoComplejofármaco-receptor
Interaccióncon otros
receptores
Transferenciadel
estímulo
Concentración a niveldel receptor
Efecto
Mecanismos reguladores
Estímulo
P.Sánchez & A.RodríguezMecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus consecuencias:70-91, en Velázquez Farmacología
Farmacodinamia
Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción
Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción
Farmacodinamia
Concepto de fármaco y receptor Afinidad y actividad intrínseca Curvas dosis efecto Antagonismos:
Antagonismo farmacológico: competitivo no competitivo
Antagonismo fisiológico( acetilcolina
y noradrenalina ) Antagonismo químico ( Intoxicación por Mercurio y BAL )
Sinergismo: Sumación ( acetilcolina + histamina), Potenciación( tiramina + IMAO Irreversibles )
Localización de los receptoresP.Sánchez & A.RodriguezMecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus consecuencias:70-91, en Velasquez Farmacología,1996
Mecanismo de acción de las drogas
Fármaco, toda sustancia química capaz de inducir efectos en un sistema biológico.
Receptor, parte del sistema biológico con la cual fármaco entra en contacto de un modo selectivo, para provocar un efecto característico..
Interacción con: Neurotransmisores, iones y
moléculas pequeñas.
Mecanismo de acción de las drogas
Receptores: término amplio que incluye proteínas, canales transportadores, o “ bombas “ , en general son estructuras macromoleculares específicos. Se constituyen en “ cerraduras “, sobre las cuales actuaran ligandos, estos últimos a manera de “llaves “
Receptores de hormonas, factores de crecimiento y neurotransmisores, enzimas de vías metabólicas, ácidos nucleicos,etc.
Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre dosis de un fármaco y sus efectos farmacológicos.
La selectividad de la acción de los fármacos depende de los receptores.
Los receptores sirven como intermediarios en las acciones de antagonistas farmacológicos
Mecanismo de acción de las drogas Afinidad : capacidad que posee un fármaco de unirse al
receptor específico y formar complejo fármaco- receptor. Actividad intrínseca: es la propiedad que tienen los fármacos,
una vez que están unidos al receptor, de generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico.
Fármaco ideal con gran afinidad por el receptor y alta actividad intrínseca .
Existen fármacos con alta afinidad pero baja actividad intrínseca, estos se comportan como agonistas o antagonistas y se denominan como fármacos de acción dual o antagonistas parciales.
Los fármacos que estabilizan al receptor y lo protegen de cambios conformacionales productivos independientes del agonista se denominan antagonistas negativos o agonistas inversos
La unión de fármacos con receptores, condicionada por diferentes tipos de enlace químico que comprenden:enlaces iónicos,puentes de hidrógeno, fuerzas de Van de Waals y covalentes.
Tipos de fármacos
Los fármacos que se unen o ligan a receptores fisiológicos y remedan los efectos de ligandos endógenos se denominan AGONISTAS. Tienen una gran afinidad por el receptor y alta actividad intrínseca.
los fármacos que se unen a receptores fisiológicos pero que no simulan la acción del ligando endógeno por el contrario la bloquean se denominan ANTAGONISTAS.Tienen afinidad por el receptor pero desprovistos de actividad intrínseca. Bloquean los efectos normalmente inducidos por los fármacos agonistas.
Fármacos agonistas parciales : dotados de afinidad por el receptor, pero con pequeña actividad intrínseca. Se comportan a la vez como agonistas y antagonistas.
Consecuencias de la interacción fármaco-receptor
Acción de procesos biológicos a nivel celular, como aumento de los niveles intracelulares de nucleótidos cíclicos ( AMPc y GMPc), los cuales están implicados en procesos intracelulares:
1. Movilización metabólica de lípidos e hidratos de carbono.
2. Alteración de la disponibilidad intracelular de calcio. 3. Cambios en la permeabilidad de la membrana celular a diversos iones. 4. Génesis de potenciales de acción5. Biosíntesis de neurotransmisores.
6. Transcripción y regulación de síntesis proteica.
Antagonismos
Los fármacos antagonistas disminuyen o inhiben ( dependiendo de dosis) el efecto de fármacos agonistas.
Antagonismo farmacológico a)Competitivo. La molécula del agonista y del antagonista compiten por el mismo receptor. El efecto del antagonista puede ser revertido incrementando la dosis del agonista. B) No competitivo, el fármaco no actúa a nivel del receptor del agonista, si no en una zona relacionada con él y necesaria para que el agonista ejerza su efecto farmacológico. Su acción antagonista no puede revertirse , incrementando la dosis del fármaco agonista. Existen 2 tipos:Tipo irreversible ( acción de IMAO) y Reversible ( RIMA)
Antagonismo fisiológico- aparece entre fármacos que tienen acciones fisiológicas opuestas y actúan a nivel de distintos receptores. Util en tratamiento de intoxicación por sustancias( Benzodiacepinas+Flumacenil)
Curvas Dosis - Efecto
Dosis
Frecu
enci
a d
e r
esp
uest
a
Dosis
% d
e r
esp
uest
a
A. Curva de dosis - respuesta cuantal
Curva de distribución normal de frecuencias
Curva acumulativa o curvaintegrada normal que relaciona % de respuesta - dosis
Curvas Dosis - Efecto
Concentración delfármaco
Inte
nsi
dad
de e
fect
o
Inte
nsi
dad d
e e
fect
o
Logaritmo Concentracióndel fármaco
Potencia
Variabilidad
Efecto máximo
Pendiente
A. Curva de dosis - respuesta gradual
X
Concentración mínimaterapéutica
tiempoDuración de los efectosPeriodo
de latencia
Rangoterapéutico*
B
A
Concentración del fármaco
Toxicidad
* rango terapéutico= dosismínima eficaz entre dosis tóxicay dosis mínima terapéutica
Concentración mínima tóxica
Relación entre dosis de alcohol y
respuesta
bajo alto Concentración de alcohol
Tiempo dereacción lento
Ataxia( trastorno en la marcha)
Coma( Trastorno de conciencia)
% d
e ind
ivid
uos
que m
uest
ran e
l efe
cto
Relación entre dosis y respuesta
Duracióndel
efectomáximo
Punto deadministración
de droga
Mediciónde
efectode
la droga
-- Concentración de drogaen sangre
A
B
C
D
E
F
G
Mecanismos generales de traducción de la activación del receptor: Clasificación
molecular de los receptores
Existen 4 mecanismos generales de acoplamiento de la activación del receptor con el efecto celular :
1 . Receptores directamente acoplados a canales iónicos ( receptor colinérgico nicotínico,receptor para ácido glutámico tipo NMDA ).
2 . Receptores acoplados a proteína G reguladoras ( receptor colinérgico nicotínico, receptores adrenérgicos ).
3 . Receptores acoplados directamente a enzimas ( tirosina-cinasas ) - Receptor para insulina
4 . Receptores que regulan la transcripción de DNA ( receptor para esteroides )
P.Sánchez & A.RodriguezMecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus consecuencias:70-91, en Velasquez Farmacología, 1996
R R
+
AA
Receptor acopladodirectamente a un canaliónico
R
A
G
+
EG
Receptor acoplado a proteína G
R/E
S
ATPP
A
Receptor acoplado directamente a enzima fosforilante
R
A
A
Núcleo
Síntesis ARNm
Receptor intracelular modulador de latranscripción del ADN
Receptor acoplado a proteína G
GDP
AGONISTA
GTP
AGONISTA
Segundos mensajeros 3-5 AMPciclico
( AMPc )Sustancias endógenas y exógenas ( fármacos ) activan células diana estimulando producción de cAMP.Se requiere de 3 proteínas en membrana plasmática: Receptor específico, proteína reguladora y adenilatociclasa. Proteína reguladora regula afinidad de receptor por agonista y actividad de adenilatociclasa.
ATP AMPc( activo )
AMPc( inactivo )
Protein - cinasa
adenilatociclasa fosfodiestarasa
Proteína Proteína - P04
Fosfoprotein - fosfatasa
Rptabiológica
Ejemplo: receptor beta ( )adrenérgico
SISTEMA DE AMPLIFICACIÓN
A
R
E E E E E E E
Acción de un neurotransmisor sobre
receptor
!er mensajero: neurotransmisor
Receptor
Proteína G
Enzima
Sistemas receptoresReceptor ---> Transductor ---> Efector
Enzimas, proteinoquinasas que se activan por hormonas peptídicas que regulan : crecimiento, diferenciación, desarrollo, actividad metabólica.
Actúan por fosforilación de proteínas Tipos: Insulina, factor del crecimiento
epidérmicoCanales iónicos:
Acetilcolina ( receptor nicotínico) GABA A
Glutamato ( aspartato = NMDA )Acoplados a proteína G
Extracelular - 7 asas- Intracelular Catecolaminas Acetilcolina ( receptor muscarínico)
HistaminaSe activa la unión a GTP a la proteína G, la cual regula:
adenilciclasa, fosfolipasas, canales de Ca, K, Na
TIPOS DE RECEPTORES
Directamente asociados a un canal iónico Acoplados a las proteínas G (metabotrópicos)
Receptor Proteínas G (transducción) Efectores celulares (enzimas, canales
iónicos) Con actividad enzimática propia Receptores intracelulares
Efectores
K+
H2N
i
AGONISTA
Receptor
GTP
E
E
Mecanismo de acción de las drogas: Regulación de receptores
Los receptores en la medida que regulan las funciones metabólicas y bioquímicas están sometidos a mecanismos de homoestasis y de regulaciónLa estimulación ininterrumpida de células por agonistas culmina en estado de DESENSIBILIZACION= disminución de efecto con la exposición continua o ulterior del fármaco a la misma concentración.Desensibilización homóloga, se atenúa la señal proveniente del receptor estimulado.Desensibilización heteróloga, se afectan receptores para hormonas diversas que actúan en una sola vía de señalización.SUPERSENSIBILIDAD= hiperreactividad a agonistas de receptores después de disminución duradera del grado de estimulación de receptores. Trae como consecuencia síntesis de receptores adicionales
Factores que modifican el metabolismo de los f ármacosFactores Químicos la posición de un determinado grupo f uncional infl uye en biotrans
f ormación.
la dif erencia en la distribución de cargas en las moléculas, así los
D-estereoisómeros pueden inhibir el metabolismo del L-estereo-
isómero.
Factores Genéticos Dif erencias entre especies. Las vías metabólicas difi eren en
especies,así la anf etamina suf re p-hidroxilación en las ratas y
deaminación en el hombre y el conejo.
Dif erencias genéticas en una misma especie , aquí la raza
desempeña u n determinado papel.
La hidrazida del ácido isonicotínico se puede inactivar por:
acetilación, hidrólisis y f ormación de hidrazonas. Los individuos
según su capacidad de acetilación de la hidrazida: inactivadores
lentos y rápidos.
Estados Edad: sistema enzimático metabolizador está disminuido en el
fi siológicos f eto y se incrementa en el RN, alcanzando niveles de adulto alcabo de 8 semanas.
En ancianos sistema microsomal suf re desgaste con la edad
Estados Nutrición. Actividad enzimática dependendel estado nutricional
fi siológicos del animal. Las dieta carente de calcio, potasio, ácidso ascórbico
y proteínas incrementan sensibilidad a f ármacos
Sexo: Las hembras más sensibles a acción de f ármacos quer
machos . En mujeres morfi na genera un ef ecto excitante, al parecer
por actividad hormonal.
Las hormonas estrogénicas se comportan como inductoras de síntesis
proteica en Aparato genital femenino.Gestación: aquí vulnerabilidad en gestante, fenómeno relacionado conelevación de progesterona|( in vitro inhibe glucoroniltransferasa y procesos de hidroxilación aromática y N-dealquilación.
Factores Vía de administración: El hígado tiene efecto en metabolismo, farmacológicos localizado entre circulación portal y circulación general: fármacos por
vía oral se inactivan, no así por vía parenteral.Dosis: 400 mgr androsteroan por VO , se elimina 4.4% conjugado y48 % con ácido glucorónico.en cambio 4000mgr se elimina en forma de 21% conjugado y 47% como glucorónico.Unión a proteínas: reducción de eliminación renal y velocidad debiotransformaciónpHurinario. Los fármacos ácidos se eliminan mejor en medio alcalino.Inhibidores de biotransformación: pirogalol y tropolona inhiben COMT;inhibidores de acción de MAO reeversibles como irreversibles.Antabuse o disulfiram
Estados Nutrición. Actividad enzimática dependendel estado nutricional
fi siológicos del animal. Las dieta carente de calcio, potasio, ácidso ascórbico
y proteínas incrementan sensibilidad a f ármacos
Sexo: Las hembras más sensibles a acción de f ármacos quer
machos . En mujeres morfi na genera un ef ecto excitante, al parecer
por actividad hormonal.
Las hormonas estrogénicas se comportan como inductoras de síntesis
proteica en Aparato genital femenino.Gestación: aquí vulnerabilidad en gestante, fenómeno relacionado conelevación de progesterona|( in vitro inhibe glucoroniltransferasa y procesos de hidroxilación aromática y N-dealquilación.
Factores Vía de administración: El hígado tiene efecto en metabolismo, farmacológicos localizado entre circulación portal y circulación general: fármacos por
vía oral se inactivan, no así por vía parenteral.Dosis: 400 mgr androsteroan por VO , se elimina 4.4% conjugado y48 % con ácido glucorónico.en cambio 4000mgr se elimina en forma de 21% conjugado y 47% como glucorónico.Unión a proteínas: reducción de eliminación renal y velocidad debiotransformaciónpHurinario. Los fármacos ácidos se eliminan mejor en medio alcalino.Inhibidores de biotransformación: pirogalol y tropolona inhiben COMT;inhibidores de acción de MAO reeversibles como irreversibles.Antabuse o disulfiram