05-monografia francisco espejo - oftalmoseo.com · por radiación, hemovítreo, glaucoma,...

El retinoblastoma es el tumor intraocularmaligno, más frecuente en la infancia, y tieneuna prevalencia de 1 por cada 17.000 nacidosvivos.

Al tratarse de un número de pacientes bajo,que necesitan tratamientos complejos, en losque intervienen equipos multidisciplinarios, elServicio Nacional de Salud, estableció unaserie de Centros de Referencia Nacionales(CSUR), para el tratamiento de los tumoresintraoculares en la infancia. Los Centros son, elHospital Universitario La Paz (Madrid), Hospi-tal Sant Joan de Déu (Barcelona), Hospital VallD´Hebrón (Barcelona) y el Hospital Universi-tario Virgen Macarena de Sevilla.

El retinoblastoma puede ser hereditario(40%) o no hereditario (60%). Su forma de pre-sentación, se muestra en la figura 1.

El estudio genético, es fundamental en todoslos pacientes con retinoblastoma, porque la

detección de la mutación germinal del gen RB1,nos permite realizar el consejo genético para losfuturos hijos y plantear, por parte del oftalmólo-go y oncólogo, el tratamiento y seguimiento decada paciente de forma individualizada.

El 100% de los pacientes con retinoblastomabilateral tienen una mutación germinal en elgen RB1, frente al 15-20% de los retinoblasto-mas unilaterales. La situación más complicadase da en el retinoblastoma unilateral esporádi-co, porque la ausencia de antecedentes familia-res y la aparición tardía del tumor, no excluyenla mutación germinal RB1. Hay que ser tam-bién muy cautos con los falsos negativos, por-que el grado de detección del RB1 es de apro-ximadamente el 92%, en los mejores laborato-rios, y un resultado normal, no descartacompletamente su presencia.

Ante la sospecha de un retinoblastoma, debenrealizarse una serie de pruebas, encaminadas a

F. Espejo, I. Relimpio, A. Fernández-Teijeiro, R.Ángeles, M.J. Díaz, L. Coca, J.A. Terrón, ...Diagnóstico y clasificación del retinoblastoma

1 Oftalmología.2 Oncología Pediátrica.3 Protección Radiológica.4 Radioterapia.5 Radiodiagnóstico.6 Anestesia.7 DUE.

Acta EstrabológicaVol. XXXIX, Julio-Diciembre 2010; 2: 213-268

Monografía breve

Diagnóstico y clasificación del retinoblastomaFrancisco Espejo Arjona1, Isabel Relimpio López1, Ana Fernández-Teijeiro Álvarez2, Rubén Angeles Figueroa1, María Jesús Díaz Granda1, Lourdes Coca Gutiérrez1, Jose Antonio Terrón León3, Carlos Míguez Sánchez4, Carlos Caparrós Escudero5, Antonio Guerra Vélez6, M.ª Angeles Ariza Fernández6, Dolores Cabezas Fernández7, Pilar Palomino Domínguez7, Carmen Espínola Guzmán7

Unidad de Cirugía Vitreorretiniana y Oncología Ocular. Hospital UniversitarioVirgen Macarena de Sevilla.

confirmar el diagnóstico y determinar si eltumor se extiende extraocularmente o presentametástasis (fig. 2.). El TAC debe evitarse en losretinoblastomas hereditarios por el riesgo de laradiación de provocar cánceres secundarios, sal-vo que no sea posible detectar las calcificacio-nes. La RMN nos va a permitir valorar mejor, siexiste invasión del nervio óptico, extensiónextraocular o retinoblastoma trilateral.

En los casos en los que sea necesario enu-clear el globo ocular, debe intentarse extirpar almenos 10 mm de n. óptico, para dejar el bordede la resección libre de tumor. En el estudioanatomopatológico deben evaluarse si existencaracterísticas anatomopatológicas de alto ries-go (invasión coroidea masiva, cualquier inva-sión uveal posterior con afectación del n. ópti-co o afectación del n. óptico posterior a la lámi-na cribosa) y si hay invasión orbitaria y

metastásica. Además, debe tomarse una mues-tra del tumor para el estudio genético.

Para el diagnóstico, es imprescindible, realizarun examen bajo anestesia general, explorando elsegmento anterior con toma de presión intraocu-lar y medición del diámetro corneal (fig. 3).

La exploración y el dibujo del fondo de ojocon oftalmoscopía binocular de imagen inver-sa, es una herramienta básica, para detectartodos los focos, que en ocasiones son muypequeños y se encuentran al borde de la oraserrata (fig. 4). El registro de las imágenes ovídeos de las lesiones, con el microscopio qui-rúrgico o con el Retcam, nos permitirán anali-zar el aspecto de las mismas y su evolución traslos tratamientos.

El Retcam, proporciona excelentes retino-grafías del fondo de ojo y dispone de lentes condiferentes ángulos (retrato, 130º, 120º, 80 y


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Figura 1.

30º), para obtener imágenes de campo amplio ode detalle (fig. 5). También es posible realizarangiografías fluoresceínicas, que nos ayudaríana establecer diagnósticos diferenciales conotras patologías, como por ejemplo la enferme-dad de Coats. Todas estas imágenes están digi-

talizadas con diversos formatos DICOM,BMP,..., lo que nos permite aprovechar lasenormes ventajas de la telemedicina.

En la actualidad, la Clasificación de Reese-Ellsworth,, ha sido sustituida por la Clasifica-ción Internacional, en un intento de unificar



Figura 2.



Figura 3.

Figura 4.

criterios que permitan establecer protocolos deactuación, determinar la respuesta a los trata-mientos y elaborar ensayos clínicos (fig. 6). Sehan elaborado dos clasificaciones internaciona-les que se emplean conjuntamente:

– Clasificación Internacional del Retino-blastoma (A, B, C, D y E) (fig. 7). Sistema deagrupación para ojos, clasificados en funciónde la extensión de la enfermedad y de la dise-minación del tumor intraocular. Se agrupanbasándose en la historia natural del retinoblas-toma y en la probabilidad de salvar el ojo. Cadagrupo se define por el tumor más avanzado,aunque puede haber elementos del tumor pre-cedente.

– Clasificación Internacional del Retinobla-toma (0, I, II, III y IV) (fig. 8). Sistema de esta-dificación para pacientes que combina la clíni-ca y la patología de la enfermedad. Los pacien-

tes se clasifican, dependiendo del grado deextensión de la enfermedad, incluyendo la pre-sencia de extensión microscópica o manifiesta,extensión extraocular y enfermedad metastási-ca. Esta clasificación es de más utilidad en lospaíses en desarrollo, donde la presencia decasos con extensión orbitaria o metastásica, esmucho más frecuente que en nuestro entorno.

También están definidos los patrones deregresión tras la quimioterapia primaria, esta-bleciendo cinco estadíos (0, I, II, III, y IV) y lostratamientos de consolidación tras la misma(fig. 9).

El retinocitoma presentaría un aspecto simi-lar al tipo I o II antes del tratamiento con qui-mioterapia y no cambiaría durante o tras el tra-tamiento; puede contener espacios quísticos ocavitarios. En la figura 10, se muestran algunascaracterística para diferenciarlo de otras patolo-



Figura 5.

gías como el retinoblastoma, hamartoma astro-cítico y persistencia de fibras de mielina.

La leucocoria se presenta en un 60% de losniños con retinoblastoma, pero hay que hacer undiagnóstico diferencial con multitud de cuadrosclínicos que también pueden evidenciarla (fig.11). Los más frecuentes son la Vasculatura Fetal

Persistente (V.F.P.; 28%), la Enfermedad deCoats (16%) y la toxocariasis (16%); pero hayotras muchas patologías que hay que descartarcomo la retinopatía de la prematuridad, el colo-boma, la catarata congénita, la vítreoretinopatíaexudativa familiar, la enfermedad de Norrie,pliegues congénitos retinianos,... (fig. 12).



Figura 6.



Figura 7.

Figura 8.



Figura 9.

Figura 10.



Figura 11.

Figura 12.

También hay que tener en cuenta que notodos los retinoblastomas tienen las caracterís-tica típicas del mismo, sino que hay cuadroscomo el retinoblastoma infiltrante difuso quese pueden presentar como un desprendimientode retina traccional y exudativo, sin calcifica-ciones en la ecografía y con una angiografíaparecida a la enfermedad de Coats, en dondesólo la anatomía patológica nos puede confir-mar el diagnóstico.

La Vasculatura Fetal Persistente constituyeun Síndrome, en el que se incluyen alteracionesmuy diversas en el segmento anterior y poste-rior (fig. 13). Algunas de esas alteraciones, semuestran en las figuras 14 y 15 y pueden tenertratamiento quirúrgico.

En la Enfermedad de Coats (fig. 16), eldiagnóstico diferencial se establece en base amuchos signos clínicos: la xantocoria, la clari-

dad del vítreo, la presencia de las placas subre-tinianas amarillentas, de los vasos dilatados ytortuosos con las típicas telangiectasias, de laausencia de calcificaciones en la ecografía, yde la imagen en RMN con un patrón típicosubretiniano homogéneo (hipointenso en T1,hiperintenso en T2).

Se muestran otras enfermedades que provo-can leucocoria, como la retinopatía de la pre-maturidad en casos avanzados (fig. 17), Colo-boma congénito (fig. 18), persistencia de fibrasde mielina (fig. 19),…

Tratamiento del retinoblastoma

Disponemos de un amplio arsenal terapéuti-co para el tratamiento del retinoblastoma: qui-mioterapia (intravenosa, periocular e intraarte-



Figura 13.



Figura 14.

Figura 15.



Figura 16.

Figura 17.



Figura 18.

Figura 19.

rial), terapias locales (fotocoagulación, termo-terapia, termoquimioterapia, crioterapia y bra-quiterapia), radioterapia externa, enucleación yexenteración.

Cada una de ellas, como tratamiento aisladoo asociado a otros procedimientos, va a ayudara conseguir el control del tumor, mejorando lasupervivencia, intentando la conservación delglobo ocular y el mantenimiento o mejora de lavisión.

Por tanto, el tratamiento del retinoblastomarequiere un equipo multidisciplinario, perfecta-mente coordinado, formado por oftalmólogos,oncólogos pediátricos, radioterapeutas, físicos,anestesiólogos, hemodinamistas, radiólogos,anatomopatólogos, genetistas,… Entre todos,podremos establecer un diagnóstico correcto,un tratamiento individualizado para cadapaciente, solventar las complicaciones asocia-das al mismo y dar un consejo genético ade-cuado al paciente y sus familiares.

La radioterapia externa, que puede producirmuchas complicaciones (catarata, retinopatíapor radiación, hemovítreo, glaucoma, despren-dimiento de retina, asimetría facial y cánceressecundarios malignos como sarcomas, osteo-

sarcomas, tumores cerebrales, melanomas,enfermedad de Hodgkin, cáncer de cavidadbucal, cáncer de mama en mujeres, cáncer depulmón y leiomiosarcoma), ha sido reemplaza-da en los últimos años, por la quimioterapia sis-témica y los tratamientos locales, con excelen-tes resultados.

La radioterapia externa se reservaría para lospacientes con retinoblastoma extraocular, y fue-ra de protocolo en los pacientes con retinoblas-toma intraocular muy avanzado dependiendodel potencial visual del globo ocular y delpotencial visual y estadío del ojo contralateral.

Para minimizar los riesgos de la radioterapiaexterna, se recomienda retrasar el tratamientohasta el año de edad, utilizar radioterapia debaja dosis y emplear los nuevos métodos deradioterapia externa como la radioterapia deintensidad modulada, la radioterapia conforma-cional y la radioterapia con haz de protones.Además, debe ser remplazada, siempre que seaposible, por la braquiterapia oftálmica conYodo 125 o Rutenio 106, que disminuye consi-derablemente los efectos secundarios de laradioterapia.

Quimioterapia: Los fármacos en los que seha podido confirmar su eficacia en el trata-miento del retinoblastoma son:

– Inhibidores de los microtúbulos: vincristi-na y placlitaxel.

– Derivados del platino: cisplatino y carbo-platino.

– Inhibidores de la topoisomerasa II: etopó-sido (VP16) y tenipósido (VM26).

– Agentes alquilantes: ciclofosfamida eifosfamida.

– Antraciclinas: doxorrubicina e idarrubicina.– Inhibidores de la topoisomerasa I: topotecán.En los diferentes protocolos, el número de

fármacos empleados, la dosis, el número deciclos y la fecha del ciclo en que se adminis-tran, varían según el estadío, aunque la pauta dequimioterapia más empleada es la asociaciónde Vincristina, Etopósido y Carboplatino.

En la figura 21 se recogen los distintosesquemas de quimioterapia utilizados por dife-rentes grupos en el retinoblastoma unilateral ycon alto riesgo histológico: Grupo de Oncolo-



Figura 20.



Figura 21.

Figura 22.

gía Pediátrico (Children´s Oncology Group;COG), Chantada y colaboradores y en St. JudeChildren´s Research Hospital (SJCRH). Adap-tado de Rodríguez Galindo (1).

Las pautas utilizadas por el Grupo de Onco-logía Pediátrico (COG) son:

– COG-VC : Tratamiento con dos fármacos(Vincristina y Carboplatino de 2 a 6 ciclos) enel estadío B.

– COG-ARET 0332 VEC: Vincristina, Eto-pósido y Carboplatino (6 ciclos) en pacientescon retinoblastoma unilateral con característi-cas histopatológicas de alto riesgo.

– COG-VEC intensificado: Vincristina,Etopósido y Carboplatino (estadío B, 3 ciclos;estadío C y D, 6 ciclos).

La quimioterapia junto con los tratamientoslocales y la enucleación, constituyen en laactualidad, los pilares básicos del tratamiento

del retinoblastoma. En la figura 22 se describela pauta de tratamiento del COG para el retino-blastoma intraocular, según el estadío. Tambiénse incluye la pauta de quimioterapia en el reti-noblastoma metastásico (COG-ARET 0321,con las fases de inducción y de consolidación).

Y en la figura 23 se detallan las indicacionesy complicaciones de los tratamientos localesdel retinoblastoma.

La clasificación internacional (A, B, C, D, yE), nos ha ayudado a establecer protocolos detratamiento en función de cada estadío y de launilateralidad o bilateralidad del tumor, quenos permiten proporcionar un pronóstico vital,anatómico y visual. La figura 24 nos muestra elprotocolo de Lin y O´Brien de la Universidadde California (2) y el de Wilson y cols. (3), parael retinoblastoma unilateral (fig. 25) y bilateral(fig. 26).



Figura 23.



Figura 24.

Figura 25.

Retinoblastoma bilateral

En los pacientes con retinoblastoma bilate-ral, el tratamiento inicial depende del ojo conestadío más avanzado y de la capacidad visualdel ojo contralateral (fig. 26).

Los pacientes portadores de la mutación delgen RB1, pueden desarrollar retinoblastomasmúltiples bilaterales a edades muy tempranas yhasta que se completa la diferenciación retinia-na. Es por ello, que en los pacientes con retino-blastoma bilateral, se preconiza una estrategiaterapéutica conservadora, administrando deentrada quimioterapia; el objetivo es conseguir,en el menor tiempo posible, la máxima citorre-ducción intraocular del tumor, para poder aplicarposteriormente tratamientos locales agresivos.El retinoblastoma intraocular es muy quimiosen-sible y es muy raro que se observe progresión

tumoral durante el tratamiento. En más del 90%de los globos oculares se puede observar res-puesta a la quimioterapia. Esta respuesta esmáxima después de los dos primeros ciclos ymenos marcada en los ciclos posteriores.

Sin embargo la quimioterapia aislada sólopermite salvar el 10% de los globos oculares.Los tumores maculares responden mejor a laquimioterapia, probablemente, porque la granriqueza vascular de la zona facilita que la expo-sición a los citostáticos sea máxima. De hecho,hasta dos tercios de los tumores maculares sepueden controlar únicamente con quimiotera-pia, y más del 80% si además se aplica termo-terapia (4,5). La citorreducción acompañada detratamientos locales secuenciales intensivos(crioterapia, laserterapia, termoterapia o bra-quiterapia) se ha traducido en un incrementodel número de globos oculares que se pueden



Figura 26.

conservar y en una reducción, o al menos retra-so, en la administración de radioterapia.

Aunque se han utilizado distintos esquemasde quimioterapia, los mejores resultados se hanobtenido con la combinación de vincristina,carboplatino y etopósido. Algunos autores hanañadido ciclosporina a los esquemas de qui-mioterapia como forma de impedir que los fár-macos refluyan de las células tumorales, aun-que su eficacia no está del todo clara.

Como ya se ha indicado para los casos uni-laterales, en los pacientes con enfermedad loca-lizada (Grupo Internacional B) la combinaciónde dos fármacos como vincristina y carboplati-no podría ser suficiente.

Si uno de los globos oculares presenta enfer-medad avanzada y compromiso visual (GrupoInternacional E) se administraría quimioterapiade acuerdo con el estadio del globo contralate-ral y se diferiría la enucleación del globo másafecto hasta que sea evidente el control de laenfermedad en el globo viable. Si el globomenos afecto presenta un estadio avanzado(Grupo Internacional C y D) se seguiría unaestrategia orientada a la preservación ocularbilateral.

Un caso especial lo constituirían los pacien-tes con enfermedad intraocular avanzada (Gru-po Internacional C y D) en ambos globos ocu-lares. Los mejores resultados de preservaciónocular se han recogido con al menos seis ciclosde vincristina, carboplatino y etopósido. A laquimioterapia sistémica se puede añadir la qui-mioterapia periocular (ver más adelante), lasterapias focales y si es preciso la radioterapiaexterna (2). Para aquellos pacientes con enfer-medad bilateral avanzada algunos autores tam-bién considerarían la quimioterapia intraarte-rial como una opción terapéutica a considerar.

Quimioterapia periocular

La eficacia de la quimioterapia sistémicapara controlar el tumor intraocular, se ve condi-cionada por las cubiertas existentes entre losvasos y el globo ocular, que pueden limitar losniveles intraoculares de los fármacos adminis-

trados. Por esta razón, en los últimos años se hainvestigado distintas formas para aumentar laconcentración intraocular de los distintos citos-táticos.

Basándose en los prometedores resultadosde los estudios preclínicos, el carboplatinoadministrado vía periocular se ha incorporado alos protocolos de tratamiento del retinoblasto-ma avanzado. La dosis administrada es de 2 mlde una solución que contiene 10 mg/ml (6). Engeneral, los pacientes con enfermedad avanza-da, sobre todo con siembras vítreas masivas osiembras subretinianas, reciben hasta un núme-ro máximo de tres dosis coincidiendo con laadministración de quimioterapia sistémica.

Todavía está por definir claramente el papelde esta técnica en el tratamiento del retinoblas-toma mediante la realización de un estudioprospectivo. Además se debe tener en cuentaque es un tratamiento no exento de toxicidadtanto aguda (edema periorbitario, inflamación)como a largo plazo (necrosis de la grasa orbita-ria, fibrosis muscular y de partes blandas y neu-ritis óptica). Esta toxicidad se deriva de la rapi-dez con la que el fármaco difunde al espaciosubconjuntival y a la órbita circundante, con laconsiguiente exposición de los tejidos extrao-culares a altas concentraciones de citostático.

Para intentar minimizar esta toxicidad, seestá investigando la administración periocularde fármacos mediante dispositivos epiescleralesautodegradables que posibilitarían su liberaciónsostenida para alcanzar concentraciones intrao-culares más altas con menor toxicidad (7,8).

Eficacia y Complicaciones de laquimioterapia y ensayos clínicos, puestos enmarcha por el COG

La quimioterapia sistémica, periocular ointraarterial, presentan complicaciones, que enalgunos pacientes pueden llegar a ser muy gra-ves (fig. 27).

En la quimioterapia sistémica, puede habercomplicaciones con el puerto y mielosupresiónque necesiten transfusiones y provoque neutro-penias febriles. La ototoxicidad es otra de las



complicaciones descritas y la más grave detodas sería la leucemia mieloide aguda.

Una de las mayores preocupaciones de lautilización de epipodofilotoxinas en los pacien-tes afectos con retinoblastoma es la posibilidadde desarrollar una leucemia secundaria (9).

Sin embargo, aunque el riesgo es real, la tasade leucemia mieloide aguda secundaria al trata-miento con retinoblastoma es en realidad muybaja (10,11). En general, la aparición de leuce-mia secundaria al tratamiento con epipodofilo-toxinas es dosis dependiente, siendo el riesgomáximo cuando se alcanzan dosis superiores a4000 mg/m (12,13). También parece estar rela-cionada con el esquema terapéutico, siendomayor cuando los fármacos se administrancada 3 ó 4 semanas, como en el caso del reti-noblastoma. Como también se han descritocasos de leucemia con dosis bajas de estos fár-

macos, se recomienda valorar cuidadosamenteel empleo rutinario de etopósido (14), intentan-do ajustar su utilización de acuerdo con el esta-dio tumoral y los factores de riesgo de cadapaciente.

Las complicaciones del carboplatino subte-non, descritas previamente, son alteraciones enla motilidad ocular, necrosis de la grasa orbita-ria, celulitis preseptal severa y necrosis isqué-mica con atrofia del nervio óptico que puedeprovocar ceguera.

La quimioterapia intraarterial puede pre-sentar, edema palpebral transitorio, ptosis pal-pebral, hiperemia frontal, pérdida de pestañasnasales, trastornos embólicos en el globo ocu-lar, neutropenia, radiación patológica por lafluoroscopia,...

Para evaluar la eficacia y las complicacionesde los distintos protocolos de tratamiento, el



Figura 27.

Grupo de Oncología Pediátrico (Children´sOncology Group; COG), en EEUU y otros paí-ses, está llevando a cabo los siguientes estudios(figs. 27 y 28):

COG ARET-0332. Estudio de RB unilateralcon y sin características histopatológicas dealto riesgo y el papel de la quimioterapia adyu-vante. Multicéntrico: Chintagumpala, Chevez-Barrios, Tagle, Albert, O´Brien (fig. 29).

COG ARET-0331. Ensayo de quimioterapiasistémica neoadyuvante para el grupo B de RBintraocular. Friedman, Murphree (fig. 30).

COG ARET-0231. Ensayo de brazo único dequimioterapia sistémica y subtenoniana paralos grupos C y D de RB intraocular. Villablan-ca, C. Shields (fig. 31).

COG ARET-0321. Ensayo de terapia intensi-va multimodal para retinoblastoma extraocular.Multicéntrico: Dunkel. Abrahamson (fig. 32).

COG. Estudio multicéntrico con quimiotera-pia intraarterial para el retinoblastoma intrao-cular (fig. 33).

Quimioterapia intraarterial

La quimioterapia intraarterial ha irrumpidoen los últimos años, como un intento parareemplazar a la quimioterapia sistémica múlti-ple, manteniendo una concentración elevadadel fármaco sobre el tumor, pero disminuyendola dosis sobre el paciente.

El objetivo a alcanzar, sería disminuir la gra-vedad de las complicaciones de la quimiotera-pia sistémica y el número de enucleaciones enlos casos más avanzados, pero manteniendo omejorando la supervivencia, el control deltumor y la visión (fig. 34).



Figura 28.



Figura 29.

Figura 30.



Figura 31.

Figura 32.



Figura 33.

Figura 34.

La técnica consiste en canalizar la arteria oftál-mica entrando por la arteria femoral (figs. 35-37).

Se han descrito dos tipos de técnicas dife-rentes:

Canalización no selectiva: introducción de uncatéter con balón en la arteria carótida interna,inflándolo más allá de la arteria oftálmica (15-21).

Canalización selectiva: el catéter se colocadirectamente en el origen de la arteria oftálmica.

La quimioterapia intra-arterial no selectivade la arteria oftálmica, para el tratamiento delretinoblastoma, fue introducida en Japón, porKaneko y colaboradores hace más de 20 años(figs. 38-41). En el año 2004 (21), publicaronuna serie muy amplia de 187 pacientes, con untotal de 563 cateterizaciones (97% de éxito enel procedimiento). Se habían asociado otrostratamientos como la hipertermia, radioterapiaexterna o inyección intravítrea de melfalán.

En el estudio, no describieron complicacio-nes relacionadas con la canalización, aunquecomentaron que la bradicardia era importantedurante la monitorización de la anestesia.

Y concluyeron que el tratamiento era efecti-vo para el tratamiento del retinoblastoma intra-ocular, pero no proporcionaban datos específi-cos sobre las complicaciones oculares, el con-trol tumoral, tratamientos asociados oresultados visuales.

A pesar de que han transcurrido más de 20años desde el comienzo de los primeros trata-mientos, no se han publicado los resultados delcontrol del tumor a largo plazo empleando estamodalidad de tratamiento aislada, ni las com-plicaciones del mismo. Estos datos, hubiesensido de gran utilidad y ánimo para apoyar el usode la quimioterapia intraarterial selectiva de laarteria oftálmica, y nos pudieran haber orienta-



Figura 35.



Figura 36.

Figura 37.



Figura 38.

Figura 39.



Figura 40.

Figura 41.

do sobre la eficacia de un tratamiento más loca-lizado frente al tratamiento sistémico.

La quimioterapia selectiva fue preconizadapor Abrahamson y colaboradores en 2006,publicando en 2008 y 2009, los resultados ini-ciales del Estudio en fase I/II de quimioterapiaintraarterial directa (arteria oftálmica) conmelfalán para tratar el retinoblastoma intraocu-lar (22,23).

Describe la técnica (fig. 42) y aporta los pri-meros resultados satisfactorios, sobre un totalde 10 pacientes con retinoblastoma avanzado,algunos de ellos con tratamiento previo y unperíodo de seguimiento medio muy corto, de 8meses (figs. 43-44).

Posteriormente, en 2010, publica los resulta-dos de un ensayo clínico prospectivo, sobre untotal de 23 pacientes (28 ojos), con retinoblasto-ma de nuevo diagnóstico, sin tratamiento previo(24). La mayoría de los ojos tenían un estadío Vde la clasificación de Reese-Ellsworth (25 de28). El seguimiento medio era de 15 meses y 5pacientes eran bilaterales. El fármaco empleadoera melfalán aislado, o asociado a otros fárma-cos dependiendo de la gravedad del caso.

Los resultados eran excelentes: la supervi-vencia era del 100%, en 1 caso (3,5%) huboque enuclear por enfermedad progresiva y elERG mejoró en 8 casos (30%). Los efectos

secundarios oculares eran edema palpebral,hiperemia frontal y pérdida de pestañas nasa-les). No se observaron efectos secundarios sis-témicos, salvo neutropenia.

Por tanto, concluía que el procedimiento eramás rápido, mejor, más cómodo para el niño ysu familia, más barato y más seguro a corto pla-zo (fig. 45).

También han publicado el uso de la quimio-terapia selectiva, canalizando ambas arteriasoftálmicas, en los pacientes con retinoblastomabilateral (25).

El mismo grupo, ha descrito la aparición deuna placa eritematosa (16%) en el área cutáneairrigada por la arteria palpebral medial y supra-troclear que se blanquea con la presión y la pér-dida de las pestañas nasales (26). Estos cam-bios desaparecen espontáneamente al suspen-der el tratamiento.

La incógnita seguía siendo, conocer losresultados a largo plazo de este tratamiento,que se empezó a utilizar hace tan sólo 4 años yque en el último estudio tenía un seguimientode 3 a 37 meses (media de 15).

Shields y cols., hacen un análisis detalladode los tratamientos actuales del retinoblastoma(28), describiendo algunas de las dudas queplantea el tratamiento con quimioterapia intra-arterial (29) (fig. 47). Sin embargo, también



Figura 42.



Figura 43.

Figura 44.

está llevando a cabo un estudio piloto en reti-noblastoma recidivante tras quimiorreducciónsistémica o retinoblastoma unilateral en dondela familia prefería evitar la quimioterapia sisté-

mica y la enucleación. Ha incluido 11 casoscon 3 canalizaciones de Melphalan, en trata-miento único (cuando ha sido posible) para noconfundir los resultados.

En el 100% de los casos hubo regresióntumoral al final del primer ciclo, con desapari-ción del D.R. y regresión de las siembras vítre-as y subretinianas. Las complicaciones que pre-sentaron fueron: recurrencia de la siembravítrea (1 caso 9%), hemorragia vítrea crónica (1caso 9%), regresión de la siembra vítrea incom-pleta: 2 casos (18%). Los efectos secundariosoculares: fueron edema palpebral ipsilateral,ptosis palpebral, y trastornos embólicos en elglobo ocular que oscilan desde una isquemiatransitoria a una obstrucción de la arteria oftál-mica. Como complicación sistémica, presenta-ron pancitopenia, que no requirió transfusión.

Concluían que los resultados preliminaresparecen favorables, pero que es necesario cono-cer los resultados del control a largo plazo y lascomplicaciones para valorar la verdadera utili-dad y seguridad de la técnica.



Figura 45.

Figura 46.



Figura 47.

Debido al enorme interés suscitado por estatécnica, en el Congreso de la Sociedad Interna-cional de Oncología Ocular, celebrado enCambridge (Inglaterra), en septiembre de 2009,se presentaron 11 trabajos (fig. 48).

La mayoría mostraron resultados prelimina-res favorables con una regresión drástica deltumor, pero sin datos sobre el control a largoplazo.

En uno de ellos, se advertía sobre la toxici-dad de la radiación durante la fluoroscopia: ladosis va a depender de la técnica de angiogra-fía empleada y del tiempo de exposición a lamisma, que debe reducirse, para disminuir elriesgo de cáncer; este puede incrementarse has-ta en un 1% con estas dosis, y quizás más en losniños con retinoblastoma.

El retinoblastoma trilateral, también es unagran preocupación, debido a que su incidencia

ha disminuido desde el cambio del uso masivode la radioterapia externa a la quimioterapia sis-témica asociada a los tratamientos locales.Shields y cols. (30) evaluaron si la quimioterapiaintravenosa en el retinoblastoma reducía el ries-go de tumor neuroblástico intracraneal en 214niños, durante 54 meses. (142 casos con quimio-rreducción VEC, sin retinoblastoma trilateral; 72casos sin ella con 1 retinoblastoma trilateral).Concluían que la quimiorreducción protegeríacontra el tumor neuroblástico intracraneal, loque es especialmente importante en los retino-blastomas bilaterales o familiares, donde el ries-go de tumor cerebral es mucho mayor. No sabe-mos la repercusión a largo plazo, que puedetener el uso generalizado de quimioterapia intra-arterial sobre esta patología tan severa.

Por último, como ya hemos comentado conanterioridad, el COG, ha iniciado un estudio



Figura 48.

multicéntrico para evaluar la quimioterapiaintraarterial en el retinoblastoma intraocularunilateral grupos C o D, con edad superior a los6 meses, sin tratamiento previo (fig. 33).

Todos estos estudios y los que están en cur-so, nos ayudarán a calibrar objetivamente, laeficacia real a corto y largo plazo, en una pato-logía infantil, en donde los cambios deben rea-lizarse si suponen una mejora de la calidad devida de los pacientes. Sin duda, es un retoimportante, que debe plantearse siempre, en elcontexto de un ensayo clínico perfectamenteprotocolizado y con disponibilidad de losmedios técnicos y humanos más cualificados.

Casos clínicos

Retinoblastomas unilaterales

Caso 1. Niña que debuta con leucocoria alos dos meses y medio de vida que evidenciabaun retinoblastoma unilateral del OD, estadío Bque afecta al polo posterior entre ambas arca-

das temporales, incluyendo toda la mácula yabrazando el nervio óptico temporal. En elmomento del diagnóstico, por ecografía medía,10 mm de base por 5 mm de altura (fig. 48).

Se instauró quimioterapia sistémica con dosfármacos (Carboplatino y Vincristina: 4 ciclos),obteníendose un patrón de regresión tipo II(lesión completamente calcificada), que se ale-ja casi 1 diámetro papilar del n. óptico. La con-solidación se hizo con termoterapia con el obje-tivo de disminuir las recurrencias (fig. 49).

Caso 2. Niña de 8 meses con Retinoblasto-ma unilateral del OD (Estadío E), con tumora-ción intraocular nasal que oculta por completoel nervio óptico (retinografía con microscopio)y con siembras vítreas y subretinianas difusas(a más de 3 mm). Se asocia, a un desprendi-miento de retina casi total (fig. 50).

En ecografía (fig. 51), el tumor medía 17mm de base, por 9 mm de altura y se visualiza-ban las calcificaciones intratumorales. Se plan-teó a los padres la posibilidad de enucleación,pero se negaron, prefiriendo intentar un trata-miento conservador. Por tanto, se inició qui-



Figura 49.



Figura 50.

Figura 51.

mioterapia con tres fármacos (Vincristina, Eto-pósido y Carboplatino: VEC intensificado, 6ciclos), para evaluar la respuesta. A los 6meses, el tumor disminuyó de tamaño (11 mmde base x 6 mm de altura), con un patrón deregresión tipo III ( con predominio casi total decalcificación), pero seguía en contacto con elnervio óptico y había un foco en regresión cal-cificado en haz papilomacular (fig. 52). Lassiembras vítreas y subretinianas estaban calci-ficadas y el desprendimiento de retina, prácti-camente había desaparecido.

El pronóstico visual era malo y antes de con-tinuar con tratamiento de consolidación, lospadres finalmente accedieron a la enucleación.En las figuras 53 y 54 se describe la técnica dela misma. Utilizamos prótesis de biocerámicarecubierta, para suturar los músculos rectos,seccionando al menos 10 mm de n. óptico (en

este caso, 15 mm), para evitar que el tumorafecte al borde de la resección. La anatomíapatológica no mostraba características histopa-tológicas de alto riesgo.

Caso 3. Retinoblastoma unilateral del OD,con tumoración nasal de II a III 1/2, con siem-bras vítreas difusas (más de 3 mm del borde deltumor), que toca la cara posterior nasal del cris-talino, como se aprecia en la fotografía obteni-da con el microscopio (Estadío E) (fig. 55).

Al ser un estadío E unilateral, la enucleación esuna excelente alternativa para controlar el tumor,pero como sucede en ocasiones, los padres noquisieron, por lo que se inició tratamiento conVEC intensificado (Vincristina, Etopósido y Car-boplatino; 6 ciclos) y carboplatino subtenon (3inyecciones), con una disminución importante deltumor y de las siembras vítreas, pero con recidivadel tumor (focos múltiples nasales) (fig. 56).



Figura 52.



Figura 53.

Figura 54.



Figura 55.

Figura 56.

Caso 4. Retinoblastoma unilateral contumoración intraocular de III a XI, que ocultaparcialmente el nervio óptico, con abundantessiembras difusas vítreas y subretinianas, comose aprecia en la retinografía con campo ampliotomada con el optomap (Estadío E) (fig. 57).

En la ecografía (fig. 58), se aprecian las cal-cificaciones intraoculares y tras iniciar quimio-terapia con VEC intensificado, se observa laquimiorreducción del tumor, con gran calcifi-cación del mismo y desprendimiento de retinaexudativo de II a X horas con afectación macu-lar. A los 6 meses de quimioterapia (fig. 59),persistía el D.R. exudativo y las siembras vítre-as y subretinianas difusas aunque más peque-ñas. Ante el mal pronóstico funcional, lospadres accedieron a la enucleación con prótesisde biocerámica recubierta de 20 mm.

Caso 5. Retinoblastoma unilateral OI, Esta-dío E (más del 50% del globo ocular) (fig. 60).Se aprecian, en las imágenes del Retcam en eldiagnóstico y tras la quimioterapia con VECintensificado, el efecto de disminución deltamaño tumoral, que es máximo después de losdos primeros ciclos (fig. 61).

El tumor se sitúa retrocristaliniano, ocupan-do inicialmente casi toda la cavidad vítrea; seasocia a un D.R. total, que impide visualizar eln. óptico. Progresivamente va aplanándose elDR bulloso, hasta hacerse mucho más plano,pero persistiendo el D.R. total. Se aprecia en laímagen última, una calcificación importantedel foco tumoral que toca el nervio óptico, asícomo siembras subretinianas difusas, quesiguen el trayecto de los vasos nasales superio-res.



Figura 57.



Figura 58.

Figura 59.



Figura 60.

Figura 61.

Retinoblastomas bilaterales

Caso 6. Retinoblastoma bilateral simétricomultifocal, con estadío B en O.D y O.I. Reciénnacida, diagnosticada de retinoblastoma consolo 3 días de vida (fig. 62).

Había sido tratada previamente en otro cen-tro durante 1 año, con 12 ciclos de quimiotera-pia (Carboplatino y Vincristina, 6 ciclos; Cis-platino y VP-16, 7º ciclo; Vincristina, Ciclofos-famida y Adriamicina, del 8º al 11º ciclo; yCisplatino y Etopósido el 12º). La consolida-ción se había realizado con termoterapia trans-pupilar con 6 sesiones en OD (sobre foco peri-férico a las XII que había dejado una cicatrizplana y sobre el foco nasal de mayor tamaño) y2 sesiones en OI (sobre foco periférico muypequeño a las VIII).

La recidiva en el foco mayor nasal del OD,fue tratada con braquiterapia con placa CCD y

una dosis de 40 Gy en el ápex del tumor, queabarcaba toda la lesión (recidiva y área calcifi-cada) dejando un margen de seguridad de 2 mm(figs. 63 y 64). En el OI, apareció un nuevofoco periférico a las XI, tratándose con criote-rapia. Todas las lesiones permanecieron esta-bles tras el tratamiento (fig. 65).

Caso 7. Retinoblastoma bilateral asimétricoen O.D. (Estadío E) y OI (estadío B), en lactan-te de 1 mes de vida con leucocoria en O.D. des-de hacía dos semanas (fig. 66).

En el OD, el tumor ocupaba toda la cavidadvítrea, observándose inmediatamente pordetrás del cristalino (> 50% del globo ocular:estadío E). Se instauró tratamiento con VEC(Vincristina, Etopósido y Carboplatino) y dadoel estado tan avanzado del O.D. se procedió a laenucleación (fig. 67).

El O.I. presentaba inicialmente un foco de1,5 mm temporal a mácula a 3 mm de fóvea



Figura 62.



Figura 63.

Figura 64.



Figura 65.

Figura 66.

(Estadío A) y fue tratado con termoterapia (3sesiones). A pesar de la quimioterapia, aparecióun nuevo foco superior y adyacente al nervioóptico (Estadío B), que fue consolidado conbraquiterapia (placa CCA de rutenio 106), con-siguiéndose un aplanamiento de la lesión, conalgunos restos de calcificación, que ya se aleja-ba del nervio óptico 1,5 mm (fig. 68). El focotemporal a la mácula tratado previamente contermoterapia transpupilar (T.T.T.), recidivó enel centro del área fotocoagulada, con un tumorcon vaso nutricio que fue tratado con tres nue-vas sesiones de T.T.T. (fig. 69).

Caso 8. Retinoblastoma bilateral asimétricoen O.D. (Estadío B) y O.I. (Estadío E). Seobservan las diferencias en las imágenes obte-

nidas con el microscopio (fig. 70) y con el Ret-cam (fig. 71) y las ecografías previas al trata-miento con quimioterapia CEV (fig. 72).

El O.D. tenía cuatro focos periféricos, dos deellos puntiformes a las II y a las X y otros dos demayor tamaño a las VI y a las XII (Estadío B).

En el O.I., el tumor que ocupaba casi toda lacámara vítrea (> 50% del globo: Estadío E), fueenucleado.

La consolidación en el O.D. se hizo con ter-moterapia (3 sesiones), sobre los focos calcifica-dos de las VI y las XII, y los de las II y las X. Enel foco de las XII, apareció una recidiva que fuetratada de nuevo con 3 sesiones de T.T.T. (fig. 73).

Caso 9. Retinoblastoma bilateral asimétricoen OD (Estadío D) y O.I. (Estadío E) (fig. 74).



Figura 67.



Figura 68.

Figura 69.



Figura 70.

Figura 71.



Figura 72.

Figura 73.



Figura 74.

Figura 75.

En el O.D., el retinoblastoma era multifocalcon un foco de gran tamaño que contactaba conel nervio óptico y dos focos más pequeñoslocalizados de VI a VII y de X a XI. Se visua-lizaban siembras vítreas difusas muy pequeñasa más de 3 mm del borde del tumor. El tumordel OI ocupaba toda la cavidad vítrea.

A la quimioterapia sistémica con CEV (6ciclos) se le asoció carboplatino subtenon,obteniéndose en el O.D. una disminución de los3 focos y desaparición de las siembras vítreas,sin embargo el borde del tumor mayor, seguíacontactando con el nervio óptico (fig. 75).

El O.I. se enucleó y en el O.D. la consolida-ción se efectuó con braquiterapia Ru 106 en elfoco mayor y con crioterapia de los dos focosperiféricos más pequeños y en recidivas a pos-teriori del foco mayor, en el borde más periféri-co (figs. 76-77).

Caso 10. Retinoblastoma bilateral simétrico,estadío E en ambos ojos, con tumoración inva-diendo toda la cámara vítrea (fig. 78).

Intentando conocer si alguno de los ojospodría ser viable, se empleó quimioterapia sis-témica con CEV (ARET), y carboplatino subte-non (3 inyecciones) en O.D y O.I. (fig. 79).

En el OD, se produjo una quimiorreducciónimportante del tumor con patrón de regresióntipo III, pero no se conseguía distinguir el ner-vio óptico y persistía un desprendimiento deretina exudativo parcial (figs. 80 y 82). Debidoa que era el ojo con peor expectativa visual y conmás riesgo de complicaciones, fue enucleado.

El ojo menos malo, era el OI, que tras la qui-mioterapia (figs. 81-82), seguía presentando ungran foco superotemporal al nervio óptico, queafectaba mácula y dos focos temporales inferio-res más pequeños. Progresivamente, el foco



Figura 76.



Figura 77.

Figura 78.



Figura 79.

Figura 80.



Figura 81.

Figura 82.

superotemporal disminuye, se calcifica y se ale-ja del nervio óptico, al mismo tiempo que desa-parece el desprendimiento exudativo y se con-solida con braquiterapia Ru 106. Los dos focosinferiores se consolidan con termoterapia. Conel paso del tiempo, se observaba una neuropatíaen la que tanto el carboplatino subtenon como labraquiterapia podrían estar implicados (fig. 83).

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