05 epidemiologia y tratamiento dm2 (clase 1)
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treatment of diabetesTRANSCRIPT
1
Tratamiento Integral de la Diabetes Mellitus Tipo 2Tratamiento Integral de la Diabetes Mellitus Tipo 2Dr. Frederick MassuccoDr. Frederick Massucco
2
DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG
DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG
Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop
Macroangiopatía Microangiopatía
Estadio III
Estadio IITolerancia disminuida a la glucosa
Estadio ITolerancia normal a la glucosa
Glucosa plasmática post-alimentos
Producción de glucosa
Transporte de glucosa
Deficiencia secreción de insulina
Aterogénesis
Hiperinsulinemia
Resistencia a la insulina
Genes de la Diabetes
LipogénesisObesidad
Relación cintura/cadera
Hipertensión arterial
TG
HDL
DM2
3Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.
0
5
10
15
20
25
30
35
Control
Diabetes
Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1
WhitehallStudy
Tasa
Mo
rtal
idad
(mu
erte
s p
or
1,00
0 p
acie
nte
s
año
s)
Paris ProspectiveStudy
Helsinki Policemen Study
10,025 61 6,629 279 631 24Número Pacientes
La tasa de mortalidad es dos veces mayor en pacientes con diabetesLa tasa de mortalidad es dos veces mayor en pacientes con diabetes
4
Complicación
Cualquier complicación 50
Retinopatía 21
Anormalidad en ECG 18
Ausencia de pulsos en pies ( 2) y/o pie isquémico 14
Reflejos alterados y/o sensibilidad vibratoria disminuida 7
Infarto Miocardio y/o /angina/claudicación ~2–3
Stroke/ atáque isquémico transitorio ~1
Prevalencia (%)*
* Algunos pacientes tienen más de una complicación al momento del diagnóstico
Adapted from UKPDS Group. UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13:1–11.
Complicaciones de la Diabetes Tipo 2 presentes al diagnóstico
Complicaciones de la Diabetes Tipo 2 presentes al diagnóstico
5
FRAMINGHAM STUDY Diabetes es un Factor Riesgo CVFRAMINGHAM STUDY Diabetes es un Factor Riesgo CV
Krolewski AS, et al. Evolving natural history of coronary disease in diabetes mellitus.
Am J Med 1991;90(Supp 2A):56S-61S.
DiabetesNo Diabetes
60Hombres
0-3
Duración del seguimiento (Años)
50
40
30
20
10
0
Mujeres
4-7 8-11 12-1516-1920-23
60
0-3
Duración del seguimiento (Años)
50
40
30
20
10
04-7 8-11 12-1516-1920-23
Tas
a d
e M
orta
lid
ad p
or 1
000
Tas
a d
e M
orta
lid
ad p
or 1
000
2x
4-5x
6
Diabetes Tipo 2 es un Factor Riesgo CVDiabetes e IMA Previo Predicen Igual Mortalidad
Diabetes Tipo 2 es un Factor Riesgo CVDiabetes e IMA Previo Predicen Igual Mortalidad
Haffner SM, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.
100
Año
3
Sob
revi
da
(%)
80
60
40
20
00 1 2 4 5 6 7 8
No Diabetes o IMADiabetes sin IMAIMA sin Diabetes
Diabetes + IMA
7
ADA (US)1
HbA1c < 7%
IDF (Global)3
HbA1c 6.5%
CDA (Canada)4
HbA1c 7%
NICE (UK)5
HbA1c 6.5–7.5%
AACE (US)2
HbA1c 6.5% ALAD (Latin America)6
HbA1c < 6–7%
Australia8
HbA1c 7%
Guias de Manejo de Diabetes: HbA1c
Guias de Manejo de Diabetes: HbA1c
1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15–S34. 2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2005; in press.
3http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152.5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.
7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996. 9http://www.idf.org/webdata/T2D_practical.tt.pdf.
IDF (Western Pacific Region)7
HbA1c 6.5%
8
Criterios de control metabólicoCriterios de control metabólicoAdemás del control glucémico, un tratamiento
integral del paciente diabético incluye el control de otras anomalías como:
Presión arterial: < 130/80 mmHg Lípidos:
Triglicéridos < 150 mg.dLLDL-c < 100 mg.dLHDL-c > 40 mg.dL
Además del control glucémico, un tratamiento integral del paciente diabético incluye el control de otras anomalías como:
Presión arterial: < 130/80 mmHg Lípidos:
Triglicéridos < 150 mg.dLLDL-c < 100 mg.dLHDL-c > 40 mg.dL
Evitar el Tabaquismo
9
Comparación de los niveles obtenidos de HbA1c tratamiento convencional vs. intensivo
Comparación de los niveles obtenidos de HbA1c tratamiento convencional vs. intensivo10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años
HbA1c
DCCT Estudio Kumamoto
9
8
7
6
00 3 6 9 12 15
HbA1c
Años
UKPDS
Terapia convencional
Terapia intensiva
121110
98765
0 1 2 3 4 5 6Años
HbA1c
10
DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.
UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.
HbA1c
Retinopatía
Nefropatía
Neuropatía
Enf. cardiovascular
DCCT
9 7.2%
63%
54%
60%
41%
Kumamoto
9 7%
69%
70%
Mejoría
-
UKPDS
8 7%
17-21%
24-33%
-
16%
Tratamiento intensivo de la Diabetes:
Reduce la incidencia de complicaciones
Tratamiento intensivo de la Diabetes:
Reduce la incidencia de complicaciones
11
Limitaciones de el tratamiento Intensivo en diabetes
Limitaciones de el tratamiento Intensivo en diabetes
Hipoglucemia (muy común) Efectos adversos de fármacos anti-
hiperglucémicosUso de múltiples fármacosCostos
Hipoglucemia (muy común) Efectos adversos de fármacos anti-
hiperglucémicosUso de múltiples fármacosCostos
12
Patogénesis de la DM2dos defectosPatogénesis de la DM2dos defectos
DeFronzo RA. Diabetes 37:667,1988 – Idem Diabetes Reviews 5(3):1,1997
Genes Genes
± Medio
ambiente
Secreción de insulina
disminuida
Resistencia a la insulina
Tolerancia disminuida a la
glucosaDM2
Tolerancia disminuida a la
glucosa
± Medio
ambiente
13
RESISTENCIA INSULINICARESISTENCIA INSULINICA
Concentración de insulina plasmática efectiva máxima (ED50) necesaria para frenar la producción hepática de glucosa:
No DM: 26 + 2 uUI/mLDM: 64 + 14 uUI/mLED50 necesaria para captar glucosa por el
músculo:No DM: 58 + 5 uUI/mLDM: 118 + 20 uUI/mL
Concentración de insulina plasmática efectiva máxima (ED50) necesaria para frenar la producción hepática de glucosa:
No DM: 26 + 2 uUI/mLDM: 64 + 14 uUI/mLED50 necesaria para captar glucosa por el
músculo:No DM: 58 + 5 uUI/mLDM: 118 + 20 uUI/mL
Metabolism 1988 Jan;37(1):15-21
14
UKPDS:Declinación Progresiva de la Función de la Célula en el tiempo
UKPDS:Declinación Progresiva de la Función de la Célula en el tiempo
100
80
60
40
P < 0.0001
HOMA model, diet-treatedn = 376
Tiempo desde el diagnóstico (años)
100
Fu
nci
ón
Cél
ula
(
%)
80
60
40
20
0
Inicio de tratamiento
Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21–S25.
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6
15
Algoritmo de tratamiento en la DM2
Algoritmo de tratamiento en la DM2
Terapia no-farmacológica
MonoterapiaSulfonilureas/Glinidas
BiguanidasInhibidores de alfa-
glucosidasasGlitazonas
Insulina
Sintomatología amplia
Hiperglucemia severa
Cetosis
Diabetes auto-inmune latente
Gestación
Terapia de combinación InsulinaInsulina
16
El abordaje de un paciente diabético de un reciente debut que nosotros enfrentemos por primera vez todo depende si el paciente tiene síntomas o no. Porque a veces tenemos paciente que están con 300 de glucosa y no siente nada entonces no hay mucho apuro en darle tratamiento no se tiene que ser tan agresivo desde el punto de vista farmacológico. Pero puede haber uno que tenga 200 y tenga muchos síntomas. Entonces el tratamiento depende de que como enfrentamos al paciente y a que tipo de paciente nos enfrentamos.
El abordaje de un paciente diabético de un reciente debut que nosotros enfrentemos por primera vez todo depende si el paciente tiene síntomas o no. Porque a veces tenemos paciente que están con 300 de glucosa y no siente nada entonces no hay mucho apuro en darle tratamiento no se tiene que ser tan agresivo desde el punto de vista farmacológico. Pero puede haber uno que tenga 200 y tenga muchos síntomas. Entonces el tratamiento depende de que como enfrentamos al paciente y a que tipo de paciente nos enfrentamos.
17
Clases de agentes farmacológicos en el tratamiento de la DM2Clases de agentes farmacológicos en el tratamiento de la DM2
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303. Krenz et al. Drug Safety. 1994;11:223-241. Bloomgarden. Clinical Therapeutics. 1998;20:216-231. Spiegelman. Diabetes. 1998;47:507-514. Saltiel et al. Diabetes. 1998;445:1661-1669. American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. Diabetes Care. 1995;18:1510-1518. Luna B, Feinglos MN.Am Fam Physician 2001;63:1747-56.
Glitazonas: rosiglitazona, pioglitazona
Clase
Biguanidas:metformina
Inhibidor de alfa-glicosidasa:acarbosa, miglitol
Insulina
Secretagogos de insulina: sulfonilureas (gliburida, gliclazida, glimepirida); repaglinida, nateglinida
Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido adiposo e hígado para disminuir la resistencia insulínica
Estimulan las células-beta del pancreas para aumentar la producción de insulina
Actúa en el hígado, disminuyendo la producción hepática de glucosa
Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorción
Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captación de la glucosa
Acción
18
Sitios de acción de los fármacos orales
Sitios de acción de los fármacos orales
Retardan la absorción de los carbohidratos
Acarbosa y Miglitol
Reduce Hiperglucemia
Estimulan la secreción defectuosa de insulina
Sulfonilureas
Reducen la resistencia periférica a la insulina
Glitazonas Metformina
RepaglinidaNateglinida
Reducen la excesiva producción de glucosa
hepática
Metformina
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
19
Potencial de reducción de HbA1c de las sulfonilureas y otros antidiabéticos orales
0,5% a 1%00INHIBIDORES DE-GLUCOSIDASA
0,5% a 1,3%0+ + + +GLITAZONAS
1% a 2%0+ + + METFORMINAS
0,9% a 1,7%+ +0/+GLINIDAS
1% a 2%+ + + +0/+SULFONILUREAS
REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c
ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE
INSULINA
ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA
CLASE TERAPÉUTICA
Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38
Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: A D A 1998:1-139
Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537
De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579
20
Secretagogos de insulina (sulfonilureas y glinidas)Secretagogos de insulina (sulfonilureas y glinidas)
• Mejores candidatos en Duración de la enfermedad < 5 años• No recomendados en Insuficiencia renal y hepática
• Dosis inicial
Glimepirida: 1-2 mg QDGliclazida: 40-80 mg QD o BIDGlibenclamida: 1,25-5 mg QD o BIDNateglinida: 60 mg TIDRepaglinida 1 mg TID
• Ajuste de dosis Semanal, si es necesario• Método de monitorización Automonitorización glucémica
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
21
Características farmacológicasde las sulfonilureas
Características farmacológicasde las sulfonilureas
GlimepiridaRENAL 60%
BILIAR 40%2
Dosis media
equivalente (mg)
Dosis diaria máxima
(mg)
Vida media (h)
Duración de la acción
Vía de eliminación
RENAL 50%
BILIAR 50%
RENAL 80%
BILIAR 20%
Medicamento
Renal
RENAL 70%
BILIAR 30%
Clorpropamida
Glibenclamida
Gliclazida
Glipizida
250
5
80
5
8
500
20
320
40
9
36
10
6-12
2-4
24
60
18-24
16-24
16-24
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus.
13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529.
Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997.
Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998
22
Las generaciones de sulfonilureasLas generaciones de sulfonilureas
GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL
PRIMERA GENERACIÓN
Clorpropamida Diabinese®
Acetohexamida Dymelor ®
Tolazamida Tolinase ®
Tolbutamida Rastinon ®
SEGUNDA GENERACIÓN
Glibenclamida (Gliburida)
Daonil ® , Euglucon®
Norboral®
Glipizida Minodiab ®, Glupitel ®
Gliclazida Diamicron ®
ÚLTIMAGENERACIÓN* Glimepirida Amaryl ®
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)
23
MEGLITINIDASMEGLITINIDAS
Similar a las SU a traves de los canales de K+Absorción Rápida: 15 min post administraciónPico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 hRestaura primera fase de secreción de Insulina
Similar a las SU a traves de los canales de K+Absorción Rápida: 15 min post administraciónPico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 hRestaura primera fase de secreción de Insulina
Clasificación
Mecanismo de Acción
Definición
Metabolismo
Vía de Eliminación
Nuevos insulinotrópicos, no SU
Repaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal
Vía sistema de oxidasas de función mixta
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
24
Glu
cosa
pla
smát
ica
(mg
/dl) 300-
200-
100-
0-0600 1200 1800 2400 0600
Tiempo (horas)
Picos prandiales de la glucosa
Hiperglucemia en ayunas
Normal
Variaciones del control glucémico en 24 horas relativos a GA y GPP *
Variaciones del control glucémico en 24 horas relativos a GA y GPP *
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86 * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial
25
Dosis y características farmacológicas de las meglitinidas
Dosis y características farmacológicas de las meglitinidas
Repaglinida 1 mg 12 mg 0.5 - 4 mg 3 - 4 h
Nateglinida120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h
Repaglinida 1 mg 12 mg 0.5 - 4 mg 3 - 4 h
Nateglinida120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h
MedicamentoDosis Media Equivalente
Dosis Diaria Mx (mg)
Dosis Diaria recomenda
da en c/comida
Duración de la Acción
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997,
Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,
Luna B, Feinglos MN. Am Fam Physician 63:1747-56,2001
26
Muy rarasMuy raras
Efectos secundarios de las su y las glinidas
Efectos secundarios de las su y las glinidas
• Hipoglucemia • Aumento de peso
• Reacciones Alérgicas• Manifestaciones Gastrointestinales
• Trastornos hematológicos
• Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)
RarasRaras
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997,
Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,
Luna B, Feinglos MN. Am Fam Physician 63:1747-56,2001.
Riddle MC. Diabetes Care; 13: 676-86, 1990.
27
Contraindicaciones a las su y las glinidasContraindicaciones a las su y las glinidas
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN,
Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
28
Inhibidores de la alfa-glucosidasa: efecto en la glucemia post-prandial
Inhibidores de la alfa-glucosidasa: efecto en la glucemia post-prandial
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
Absorción normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Duodeno Yeyuno Ileon
Tiempo (min)
140
–30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
AlimentaciónPlaceboAcarbosa
* P<.05
Glu
cem
ia
pla
smát
ica
(mg
/dl)
29
Acarbosa: efecto en la HbA1c Acarbosa: efecto en la HbA1c
Chiasson, et al. Am J Med. 1994;121:928-935, with permission from Excerpta Medica Inc.
1.5
1.0
0.5
0.0
–0.5
–1.0
–1.50 3 6 9 12
Tratamiento (meses)
P<.01
Acarbosa
Placebo
Va
ria
ció
n p
rom
ed
io d
e H
bA
1c
(%)
n = 77
30
Inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa y miglitol)
Inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa y miglitol)
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139, DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303
• Mejores candidatos Hiperglucemia post-prandial importante
• No recomendados en Enfermedad hepática o intestinal
• Dosis inicial
25 mg 1x por 2 a 4 semanas 25 mg 2x por 2 a 4 semanas 25 mg 3x por 2 a 4 semanas 50 mg 3x, si es necesario
• Ajuste de dosis Semanal, si es necesario o tolerado
• Método de monitorización Automonitorización, incluyendo post-prandial
• Efectos adversos: Alteraciones gastrointestinales
31
Biguanidas: características básicas de la metforminaBiguanidas: características básicas de la metformina
Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995; 333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2
Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
• Mecanismo de acción
Disminuye la producción de glucosa hepática
• Dependiente de Presencia de insulina• Potencia Disminuye HbA1c 1% a 2%• Dosis 1 a 3x/día (500mg a 2550mg/dia)
• Efectos adversos Nausea, epigastralgia, diarrea
• Riesgo principal Acidosis láctica (rara)
• Contra-indicaciones Falla renal, hepática, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
32
Metforminaefecto sobre la HbA1c
Metforminaefecto sobre la HbA1c
Adapted from De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission.
1
Dieta + placebo
Dieta + metformina
* P<.001
0
** * * * *
0 9 13Tratamiento (semanas)
17 21 25 29
–1
–2
+0.4%
–1.4%
Var
iaci
ón
pro
med
io d
e H
bA
1c
(%)
n = 632
33
MetforminaMetformina
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
• Mejores candidatos Todos los pacientes con hiperglucemia leve, obesos.
• No recomendada en
Creatinina seriada elevada 1,5 mg/dl (hombres) 1,4 mg/dl (mujeres)
ICCEnfermedad hepática
• Dosis inicial 500 mg al día• Ajuste de la dosis Semanal, si es necesaria y tolerada
• Método de monitorización Automonitorización glucémica
34
Glitazonascaracterísticas básicasGlitazonascaracterísticas básicas
Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38;
Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: A D A 1998:1-139;
Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.
• Mecanismo de acción
Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)
• Depende de Presencia de insulina y resistencia a su acción
• Potencia Disminuye HbA1c 0.8% a 1.6%
• Dosis 1 x día
• Efectos adversos Edema, aumento de peso, anemia, ICC, cáncer de vejiga
• Riesgo principal Falla hepática
35
La familia de receptores PPARLa familia de receptores PPAR
PPAR-a PPAR-g PPAR-d
Síntesis de lípidos
Síntesis de lípidos
Metabolismo deCarbohidratrosMetabolismo deCarbohidratros
Expresión deLipoproteínasExpresión deLipoproteínas
Proliferación dePeroxisomas
Proliferación dePeroxisomas
PPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisoma
36
Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónNo se sabe si existen factores naturales que
activan al PPAR gamma, para que las tiazolidinedionas se unan a éste receptor ya activado e inicien la trascripción, o si actúan como ligando para ésta trascripción
Una vez activado, éste regula la expresión de genes que codifican proteínas para controlar el metabolismo de lípidos y carbohidratos (transportadores de glucosa GLUT 1 y GLUT 4)
No se sabe si existen factores naturales que activan al PPAR gamma, para que las tiazolidinedionas se unan a éste receptor ya activado e inicien la trascripción, o si actúan como ligando para ésta trascripción
Una vez activado, éste regula la expresión de genes que codifican proteínas para controlar el metabolismo de lípidos y carbohidratos (transportadores de glucosa GLUT 1 y GLUT 4)
37
Gen que codifica a la GLUT-4, lipoproteína lipasa,
PEPCK, aP2 etc.
Gen que codifica a la GLUT-4, lipoproteína lipasa,
PEPCK, aP2 etc.
PPRE (DR-1)PPRE (DR-1)
PPAR gPPAR g RXRRXR
AGGTCA X AGGTCAAGGTCA X AGGTCA
Regula la transcripción de
genes
Regula la transcripción de
genes
RSGRSG retinoicoretinoico
La activación de los PPARg altera la expresión de genes específicos
La activación de los PPARg altera la expresión de genes específicos
38
Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónPPARPPAR alfa: Hígado, riñón, corazón y músculoSon la llave de regulación del metabolismo de los lípidosBlanco para los fibratos
PPAR gammaCélulas grasas, intestino delgado y monocitos
PPARPPAR alfa: Hígado, riñón, corazón y músculoSon la llave de regulación del metabolismo de los lípidosBlanco para los fibratos
PPAR gammaCélulas grasas, intestino delgado y monocitos
39
Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónRegulador principal en la diferenciación de los adipocitosPPAR gamma2 : músculo esquelético de ratones
PPAR betaSe expresan en todos los tejidos y más abundantes en hígado, grasa y músculo
Regulador principal en la diferenciación de los adipocitosPPAR gamma2 : músculo esquelético de ratones
PPAR betaSe expresan en todos los tejidos y más abundantes en hígado, grasa y músculo
40
GlitazonasGlitazonas
Pre-adipocitoPre-adipocito
GlucosaGlucosaAumenta la
diferenciaciónAumenta la
diferenciación
Aumenta el número de Transportadores de
GLUT-4
Aumenta el número de Transportadores de
GLUT-4
Adipocito maduroAdipocito maduro
GlucosaGlucosa
GlucosaGlucosa
Transportadores deGLUT-4Transportadores deGLUT-4
Captación de glucosa mejorada
Captación de glucosa mejorada
Glitazonas: efecto sobre el tejido adiposoGlitazonas: efecto sobre el tejido adiposo
41
GlitazonasGlitazonas
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139;
Riddle. Diabetes Care. 1998;21:1389-1390.
• Mejores candidatos Obesidad, resistencia a la insulina
• No recomendado Si ALT > 1,5 x valor superior del normal Si ICC grado III o IV presente
• Dosis inicial Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1X/día pioglitazona 30 mg 1x/día, con alimentos
• Ajuste de dosis Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg Pioglitazona 45 1x/día en 4-8 semanas Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas
• Método de monitorización
ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses
Automonitorización glucémica
• Parar tratamiento ALT 3 x valor superior del normal
Considerarlo porque hace ganar
peso
42
Población EspecialPoblación Especial
Disfunción renalNo se requiere ajuste de dosisNo combinación con otros antidiabéticos orales
Disfunción hepáticaContraindicado en pacientes con función
hepática Child B ó CContraindicado en pacientes con evidencia
clínica de enfermedad hepática activaContraindicado en pacientes con TGO > 2.5
veces el límite normal
Disfunción renalNo se requiere ajuste de dosisNo combinación con otros antidiabéticos orales
Disfunción hepáticaContraindicado en pacientes con función
hepática Child B ó CContraindicado en pacientes con evidencia
clínica de enfermedad hepática activaContraindicado en pacientes con TGO > 2.5
veces el límite normal
43
EdadNo existen cambios en farmacocinética
Pacientes pediátricosNo existen datos disponibles en niños
Etnicidad No existe diferencia
EdadNo existen cambios en farmacocinética
Pacientes pediátricosNo existen datos disponibles en niños
Etnicidad No existe diferencia
Población EspecialPoblación Especial
44
Ca
mb
io p
rom
ed
io e
n H
bA
1c
(%
)
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/024 – Población IPT (ITT))
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento
-1.5
-0.8-0.9
-1.1
Pbo 2mg bd 4mg bd 2mg bd 4mg bd
Ca
mb
io p
rom
ed
io e
n H
bA
1c
(%
)
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/011 – Población IPT (ITT))
Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento
p=0.0001
p=0.0001
-1.5
-1.2
(comparación con placebo)
(comparación con placebo)
Monoterapia con Rosiglitazona reduce substancialmente HbA1c
Monoterapia con RosiglitazonaHb A1cMonoterapia con RosiglitazonaHb A1c
45
Pbo 2mg bd 4mg bd 2mg bd 4mg bd
Cam
bio
pro
med
io e
n G
PA
(m
g/d
L)
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/011 - Población IPT ( ITT))
p=0.0001
p=0.0001
Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento
-76
-58
Pbo 4mg od
2mg bd
8mg od
4mg bd
4mg od
2mg bd
8mg od
4mg bd
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/024 – Población IPT (ITT))
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento
(comparación con placebo)
(comparación con placebo)
Monoterapia con Avandia reduce substancialmente GPA OD muy efectivo, BD ligeramente mejor
Monoterapia con Rosiglitazona Eficacia para Reducir GPA
Monoterapia con Rosiglitazona Eficacia para Reducir GPA
-62
-49
-31
-43
46
ALAD: ALGORITMO DE MANEJOALAD: ALGORITMO DE MANEJO
No
DM Recién diagnósticada Si
Si Gluc. Ay <240 y/o HbA1c < 8.5% siga ruta ‘A’ abajoSi Gluc. Ay >240 y/o HbA1c > 8.5% siga ruta ‘B’ abajo
Alcanzó meta con tratamiento previo?
Si
Mantenga el manejo cumpliendo metas
47
A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%Inicie metformina
Si esta contraindicada o no la tolera considere cualquiera de los siguientes antidiabéticos: tiazolidinedionas, gliptina, sulfonilurea (particularmente si IMC < 27 Kg/m2), meglitinida (paticularmente si glicemia post-prandial
elevada), acarbosa (si glicemia post-prandial elevada y Gluc. Ay. < 180 mg/dL y/o HbA1c < 7.5%)
Alcanzó la meta en 1-2 meses (max. 4 meses para TZDs) Si Mantenga el manejo cumpliendo metas
No
Refuerce cambios en el estilo de vida y aumente monoterapia a la dosis media efectiva
Alcanzó la meta en 1-2 meses (max. 4 meses para TZDs)
Si Mantenga el manejo cumpliendo metas
No
Agregue un segundo antidiabético: MTF, TZD, MTF+SU, TZD+SU, MTF+Gliptina, TZD+Gliptina
Podemos aumentar la dosis o agregar otro farmaco
48
A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%
Agregue un segundo antidiabético: MTF, TZD, MTF+SU, TZD+SU, MTF+Gliptina, TZD+Gliptina
Alcanzó la meta en 1-2 meses (max. 4 meses para TZDs)
Si Mantenga el manejo cumpliendo metas
No
Agregue insulina basal: NPH al acostarse o Glargina una vez al día o detemir dos veces al día.
Intensificar la insulinoterapia añadiendo bolos prandiales de insulina de acción corta/rápida
y modificar o suspender antidiabéticos orales
49
B. Gluc. Ay. > 240 y/o HbA1c > 8.5%B. Gluc. Ay. > 240 y/o HbA1c > 8.5%
Gluc. Ay. > 270 mg/dL?Inestabilidad clínica?Tendencia a cetosis?
Si
Inicie insulina:NPH una o dos veces por día o Detemir dos veces por día
o Glargina una vez por díao premezcla dos veces por día
o insulinoterapia intensiva.Considere que el requerimiento
de insulina puede serReversible en algunos
casos
NoHa perdido peso
rápidamente
Trate como en “A” peroConsidere iniciar con una
Combinación deAntidiabeticos orales
No
Si
Inicie con una combi-nación de MTF + SU
Alcanzó la meta en 1-2 meses
No
Agregue insulina basal: NPH al acostarse o Glargina una vez por día o Detemir dos veces pordía.
Ajustar dosis de insulina, intensificar la insulinoterapiaY modificar o suspender antidiábeticos orales
SiMantenga el manejoCumpliendo metas
50
“Tratamiento por objetivos: medicamentos orales en la DM2”
“Tratamiento por objetivos: medicamentos orales en la DM2”
Terapia combinada
51
0
25
50
75
100
Dieta Clorpropamida Glibenclamida Insulina
9
28 20 24
Hem
oglo
bina
A1c
7%%
de
paci
ente
s
24 %
Necesidad progresiva de terapias múltiples UKPDS 49
Necesidad progresiva de terapias múltiples UKPDS 49
Turner R. Et al JAMA June 2, 1999- 281 (21): 2005-2012
52
Retraso en el inicio de Terapia Combinada: > 1 después de primera HbA1c > 8.0%*
Retraso en el inicio de Terapia Combinada: > 1 después de primera HbA1c > 8.0%*
Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27:1535–1540.*Puede incluir titulación de dosis
0
5
10
15
20
25
Solo Metformina Solo Sulfonilurea
Tie
mp
o p
rom
ed
io e
ntr
e la
pri
mer
a H
bA
1c
>
8.0%
y c
am
bio
/ad
ició
n e
n t
era
pia
(m
eses
)*
n = 513 n = 3,394
14.5 meses
20.5 meses
53
Esquema HbA1c Gluc de ayuno
Sulfonilurea + Metformina ~1.7% ~65 mg/dl
Sulfonilurea + Acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl
Sulfonilurea + Glitazona ~1.4% ~55 mg/dl
Glinida + Metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Glinida + Glitazona ~1.4% ~50 mg/dl
Metformina + Glitazona ~1.6% ~60 mg/dl
Glitazona + Acarbosa ~1.1% ~35mg/dl
Insulina No definido No definido
DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, Horton, et al. Diabetes Care
2000;23:1660-65, Fonseca, et al. JAMA 2000;183:1695-1702. Takeda Pharmaceuticals America,Inc.Data on file.
Terapia combinada mejoría enrelación con el control glucémico
Terapia combinada mejoría enrelación con el control glucémico
54
Combinaciones en presentación separadaCombinaciones en presentación separada
Ventajas
Cambio individual de la dosis
Cambio individual de los horarios
Diferenciar efectos indeseables
Costos ??
Ventajas
Cambio individual de la dosis
Cambio individual de los horarios
Diferenciar efectos indeseables
Costos ??
Desventajas
Muchas tabletasPosibilidad de olvidoCostos ??
Desventajas
Muchas tabletasPosibilidad de olvidoCostos ??
55
*P<.01; †P<.001, vs gliburida monoterapia
DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, con permiso.
Va
ria
ció
n e
n e
l p
rom
ed
io d
e
Hb
A1c
(%
)
0-3
-2
-1
0
1
Gliburida
Metformina
Metformina + gliburida
9 13 17
Tratamiento (semanas)
21 25 29
** * *
+0.2%
–0.4%
-1.7%†
† †† †
†
Terapia combinada sulfonilurea + metformina: efecto sobre la HbA 1C
Terapia combinada sulfonilurea + metformina: efecto sobre la HbA 1C
n = 632
56
-7 -6 -5 -4 -2 0 4 8 12 18
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
Pro
med
io d
e H
ba1c
%
Tratamiento (semanas)
Metformina y placebo
Metformina y 4 mg/d de Rosiglitazona
Metformina y 8 mg/d de Rosiglitazona
Terapia combinadaMetformina + rosiglitazona
Terapia combinadaMetformina + rosiglitazona
Fonseca V et al. JAMA April 5, 2000-283(13):1695-1702
-1.2%
-1.0%
n = 348
57
HbA1c (%) Glucemia de ayuno
(mmol/l)
Va
ria
ció
n d
e la
lín
ea b
as
al
1.0
0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5*
****** ***
***
Placebo
Nateglinida
Metformina
Nate + Met.
Terapia combinadaMetformina+nateglinida
Terapia combinadaMetformina+nateglinida
Horton E et al. Diabetes Care 23 ( 11 ): 1660-1665, 2000
n = 701
* p<= 0.01
* *p<= 0.001* **p<= 0.0001
n = 701
58
Terapia combinadametformina + repaglinida:
efecto en la HbA1C
Terapia combinadametformina + repaglinida:
efecto en la HbA1C
Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, com permissão.
Pro
med
io d
e H
bA
1c
(%)
10
9
8
7
60
Titulación MantenimientoTratamiento (meses)
1
– 0.3%– 0.4%
– 1.4%
3MetforminaRepaglinidaRepaglinida + metformina
n = 83
59
Met+ placebo Met+RSG 4mg od Met+RSG 8mg od -1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
P<0.0001
Cam
bio
pro
med
io e
n H
bA
1c
(Co
mp
arac
ión
co
n L
íne a
bas
al -
%)
P<0.0001
P<0.0001
Met RSG 4mg bd RSG 4mg bd +Met
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
P=0.2135
P<0.0001
P<0.0001
Significativamente eficaz al combinarla con metformina
Terapia combinada no sustitución
Rosiglitazona Mejora el Control Glucémico al Combinarla con Metformina
Rosiglitazona Mejora el Control Glucémico al Combinarla con Metformina
60
Combinaciones fijas de antidiabéticos oralesCombinaciones fijas de antidiabéticos orales
Cloropropamida + Fenformin Obinese, Insogen Plus Cloropropamida + Metformin Mellitron, Obinese Glibenclamida + Metformin Bieuglucon M,
Glucovance, Daopar, Silnorboral
Glibenclamida + Fenformin Glinorboral Glimepirida + Metformin Glimetal Metformin + Rosiglitazona Avandamet
Cloropropamida + Fenformin Obinese, Insogen Plus Cloropropamida + Metformin Mellitron, Obinese Glibenclamida + Metformin Bieuglucon M,
Glucovance, Daopar, Silnorboral
Glibenclamida + Fenformin Glinorboral Glimepirida + Metformin Glimetal Metformin + Rosiglitazona Avandamet
SZG, 2003
61
Combinaciones en Presentación FijaCombinaciones en Presentación Fija
VENTAJAS
Menor Cantidad de tabletas
Menor Posibilidad de olvido
Costos ??
VENTAJAS
Menor Cantidad de tabletas
Menor Posibilidad de olvido
Costos ??
DESVENTAJAS
No se puede diferenciar efectos indeseables
No se realizan ajustes de dosis en cada medicamento
Costos ??
DESVENTAJAS
No se puede diferenciar efectos indeseables
No se realizan ajustes de dosis en cada medicamento
Costos ??
62
Respuesta inadecuada al tratamiento oral (falla secundaria)
Respuesta inadecuada al tratamiento oral (falla secundaria)• Señales
Glucemia de ayuno > 140 mg/dlHbA1c > 8%
• Causas
Disminución de la función de la célula beta
No adhesión al tratamientoObesidadEjercicio insuficienteEnfermedad intercurrente
• Incidencia 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529; Lancet 352:837-853,1998; Lancet 352:854-865,1998
63
Orientaciones terapéuticasagentes orales + insulina en la DM2: Racional
Orientaciones terapéuticasagentes orales + insulina en la DM2: Racional
Simplificar esquema de insulinaMejorar control glucémicoAdhesión al tratamientoConveniencia Dosis menores de insulina exógena
Simplificar esquema de insulinaMejorar control glucémicoAdhesión al tratamientoConveniencia Dosis menores de insulina exógena
Ref. Yki-Järvinen H. D.Care 24(4):758-767,2001Buse J. Am J Med 108(6A):23S-32S,2000
Riddle et al. D. Care 21(7):1052-1057,1998
64
“LOS DOCTORES SON SUJETOS QUE PRESCRIBEN SUSTANCIAS SOBRE LAS QUE CONOCEN POCO, PARA TRATAR
ENFERMEDADES SOBRE LAS QUE CONOCEN MENOS A PERSONAS SOBRE LAS QUE NO CONOCEN NADA”
VOLTAIRE
“LOS DOCTORES SON SUJETOS QUE PRESCRIBEN SUSTANCIAS SOBRE LAS QUE CONOCEN POCO, PARA TRATAR
ENFERMEDADES SOBRE LAS QUE CONOCEN MENOS A PERSONAS SOBRE LAS QUE NO CONOCEN NADA”
VOLTAIRE