04 infeccines producidas por c difficile

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254263

www.elsev ier .es /e imc

Formacin mdica continuada: Infeccin nosocomial. Fundamentos y

Infecciones producidas por Clostridium difcile

Dolors R rrob

a Servicio de En Barcelb Servicio de M ca i de

informa

Historia del artRecibido el 29Aceptado el 13On-line el 12 de febrero de 2013

Palabras clave:Infeccin por Clostridium difcilePatogenicidadEpidemiologa

Clost en Eutos h

ron atribuidos a la aparicin y diseminacin de una cepa epidmica conocida como cepa B1/NAP1/027que se convirti en endmica en determinadas reas, aunque tambin han sido descritos otros clonesepidmicos (pe: los pertenecientes al ribotipo 078). Ante esta situacin, las guas de diagnstico y tra-tamiento de la enfermedad han sido recientemente actualizadas y nuevos mtodos diagnsticos han

Keywords:Clostridium difPathogenicityEpidemiology

Infecciones

Clostridianaerobio humanos enseudomemesta comoel uso de aneste rganoen Europa h

Nota: Snuada de les http://www.es

Autor paraCorreo elec

0213-005X/$ http://dx.doi.o

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 28/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.sido implementados. El objetivo de esta revisin es presentar una revisin sobre la situacin actualde la infeccin producida por Clostridium difcile, su patogenia, los mtodos diagnsticos existentes,las opciones de tratamiento y las medidas de prevencin y control de casos.

2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Infections caused by Clostridium difcile

cile infection

a b s t r a c t

The epidemiology of Clostridium difcile infections (CDIs) has dramatically changed over the last decadein both North America and Europe, and it has become more frequent, more severe, more refractory tostandard therapy, and more likely to relapse. These changes have been associated with the emergenceof a hypervirulent strain known as BI/NAP1/027 which has become endemic in some areas, although,other hypervirulent genotypes (e.g. PCR ribotype 078) have also been described. To reduce the incidenceof CDIs, the diagnostic guidelines on diagnosis and treatment methods have been recently updated. Theaim of this review is to highlight the recent epidemiological data on CDIs and to provide an overview ofthe pathogenicity of the infection, diagnostic approaches, old and new treatment options, and currentknowledge of infection control measures.

2012 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

producidas por Clostridium difcile

um difcile es un bacilo grampositivo esporulado,estricto, asociado por primera vez a enfermedad en

1978, al identicarse como agente causal de la colitisbranosa1,2. Causa una infeccin del colon que se mani-

un cuadro diarreico que aparece frecuentemente trastimicrobianos y la consiguiente alteracin de la ora de2. Estudios realizados en Estados Unidos, en Canad yan demostrado un importante aumento de la incidencia

eccin acreditada por el Consell Catal de Formaci Conti-Professions Sanitries. Consultar preguntas de cada artculo en:levier.es/eimc/formacion.

correspondencia.trnico: [email protected] (D. Rodrguez-Pardo).

de los casos de diarrea asociada a C. difcile (DACD) desde nalesde los anos noventa, convirtindose en una importante causa demorbilidad y mortalidad1,3-5. Actualmente C. difcile es la principalcausa de diarrea en pacientes adultos hospitalizados, aunque tam-bin se han descrito episodios a nivel comunitario1. El objetivo deeste artculo es presentar una revisin sobre la situacin actualde la infeccin producida por C. difcile.

Epidemiologa

C. difcile forma parte de la ora fecal normal en el 1-3% delos residentes de la comunidad y en ms del 20% de los adultoshospitalizados2,4. Se encuentra en las heces de pacientes sinto-mticos y asintomticos y el contagio se produce, a menudo,dentro del hospital en un entorno contaminado por esporas, porlo que el riesgo aumenta en proporcin a la duracin de lahospitalizacin2,4. Es comn que los recin nacidos sanos sean

see front matter 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.rg/10.1016/j.eimc.2012.12.010odrguez-Pardoa,, Beatriz Mirelisb y Ferran Navafermedades Infecciosas, Hospital Universitari Vall dHebron, Universitat Autnoma de icrobiologa, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, IIB-Sant Pau, Departament de Genti

cin del artculo

culo: de noviembre de 2012

de diciembre de 2012

r e s u m e n

La epidemiologia de la infeccin por dcada, tanto en Estados Unidos comopeor respuesta clnica a los tratamien actuacin clnica

ona, Barcelona, Espana Microbiologia, Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Espana

ridium difcile ha sufrido importantes cambios en la ltimaropa, con un incremento del nmero y severidad de los casos,

abituales y mayor porcentaje de recadas. Estos cambios fue-

D. Rodrguez-Pardo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254263 255

t

15

A

Figura 1. A) E as 2 to(echas grises ium di

portadores rebasan el enfermedadtino no expespecialmede hasta 22centros gerites comorbiTambin sepoblacin cnidad, pur

Desde elbios importde la enferm2005 se dunidenses dereportaron tradas en eaparicin y cepa B1/NAtipo B1, el tipo 027 y Estados UnReino UnidoB1/NAP1/02taba una mbinaria y a ms resisteepidmica cputicos y u14% de los ccasos de mlas infeccionque en Eurolos perteneposee un mtanto, tambEspana exislantes. En een la ciudadrealiz el rdiferentes, el 078 (7%)publicados)

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1

B

tcdR tcdB tcdE

5 10 1

squema del locus de patogenicidad (PaLoc) que contiene los genes que codican l) y la holina tcdE (echa punteada). B) Regin que codica la transferasa de Clostrid

asintomticos de C. difcile en heces, con tasas que50% en los 6 primeros meses de vida, pero es rara la

en esta poblacin, probablemente porque su intes-resa los receptores para la toxina2. C. difcile afecta

nte a pacientes mayores de 65 anos (tasas de incidencia8 casos/100.000 habitantes) internados en hospitales ytricos, en quienes, debido a la coexistencia de diferen-lidades, el consumo de antibiticos es muy elevado1,2,4.

han descrito brotes de DACD que afectan a grupos deonsiderados como de riesgo bajo (jvenes de la comu-peras, ninos mayores de 2 anos, etc.)1.

punto de vista epidemiolgico se han producido cam-antes desde nales de los anos noventa en la incidenciaedad producida por C. difcile. Entre los anos 2000 y

plicaron los casos de DACD en los hospitales estadou- agudos6, y algunos hospitales de Montreal (Quebec)tasas 4 veces superiores en comparacin con las encon-l ano 20007. Estos cambios fueron atribuidos a lala diseminacin de una cepa epidmica conocida comoP1/027 (por presentar el patrn de restriccin [REA]patrn de campo pulsado NAP1, pertenecer al ribo-tener, adems, el toxinotipo iii), que se encontr enidos, en Canad y en algunos pases europeos, como el, Blgica, Alemania y Holanda1,5,8. Este clon de C. difcile7 se estudi en profundidad, observando que presen-ayor virulencia, asociada a la expresin de la toxina

Patoge

La iesporagstricdondeque culas clseudomplacas lucionacolon. leucocsubyac

Todpatogemado py tcdB vamengen tcy tcdBtando holinamticaTcdB sinterrula mutacin en el gen regulador tcdC, y mostraba ade-ncia a uoroquinolonas5. La diseminacin de esta cepaondicion un incremento del nmero de fracasos tera-na mayor mortalidad asociada a esta patologa (del 6 alasos a los 30 das, aunque puede alcanzar el 30% en losegacolon txico)1,7. De todos modos, el incremento dees por C. difcile no puede atribuirse solo a este clon, yapa, dependiendo del pas, se han descrito otros, comocientes a los ribotipos 001, 053 y 106, o el 078, queecanismo similar de hiperproduccin de toxinas y, porin es capaz de producir brotes de la enfermedad9-11. Enten pocos datos sobre los ribotipos de C. difcile circu-l contexto de un estudio realizado durante el ano 2009

de Barcelona en el que participaron 17 hospitales, seibotipado de 147 cepas y se observaron 48 ribotipossiendo los ms comunes el 241 (26%), el 126 (18%) y, sin que se detectara ningn 027 (datos propios, no.

una disminlquido y lade accin aa sus recependocitosisocurre la di(con el domsolo esta resu funcin fatasas (GTGTPasas se nados procerelacionadaracciones inintervenir ede todo esterndose enla migraci5kb

cdA tcdC

20

xinas tcdA y tcdB (echas negras), los genes reguladores tcdR y tcdCfcile, tambin conocida como toxina binaria.

de la diarrea asociada a Clostridium difcile

cin por C. difcile es consecuencia de la ingestin de C. difcile toxignico que resisten la accin del cidorminan en el intestino delgado y colonizan el colon,ran diversas toxinas que inician una serie de fenmenosan con la prdida de la funcin de barrera que poseenepiteliales, la aparicin de diarrea y la formacin debranas2. Estas seudomembranas se maniestan comorillo-blanquecinas de 1-2 mm de dimetro que al evo-enfermedad se unen hasta conuir en toda la pared del

estudio microscpico las seudomembranas contienenecrticos, brina, moco y restos celulares, y la mucosa

est inltrada por neutrlos.s cepas de C. difcile toxignico presentan un locus dead (PaLoc) que mide unos 19,6 kb. Este locus est for-

genes (tcdA, tcdB, tcdC, tcdE y tcdR) (g. 1). Los genes tcdAcan dos toxinas TcdA y TcdB12 (toxinas A y B, respecti-mbas responsables de la patogenicidad de C. difcile. Elta como regulador positivo de la expresin de tcdAntras que tcdC acta como regulador negativo, evi-presin de todo el PaLoc. Finalmente, tcdE codica unase encargara de hacer poros en la membrana citoplas-

permite la liberacin de las toxinas12. Tanto TcdA comototoxinas con actividad glucosiltransferasa, causando lan de las bras de actina del citoesqueleto que resulta en

ucin de la resistencia transepitelial, la acumulacin de

destruccin del epitelio intestinal11,13. Su mecanismon no est del todo dilucidado. Las toxinas, tras unirsetores, son introducidas en las clulas diana mediante. Dentro de estos endosomas, en un ambiente cido,gestin autoproteoltica por la que la regin N-terminalinio cataltico) se separa del resto de la toxina. Al parecergin cataltica es la que ser liberada al citosol y ejercerincorporando glucosa a determinadas guanosin trifos-Pasas) como las protenas Rho y Rac, entre otras. Estasencargan, entre otras cosas, de la regulacin de determi-sos de senalizacin que estn implicados en funcioness con el mantenimiento de la barrera epitelial y las inte-tercelulares (formacin del citoesqueleto), adems den la fagocitosis, la produccin de citoquinas, etc. Fruto

proceso, las clulas epiteliales se desestructuran sepa-tre ellas e incluso muriendo y, por lo tanto, facilitandon de neutrlos hacia el intestino y contribuyendo a

256 D. Rodrguez-Pardo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254263

la respuesta inamatoria tpica de la colitis14. Finalmente, cabemencionar que, adems, TcdA estimula la liberacin del factor denecrosis tumoral de macrfagos activados, as como la produccinde citocinas14.

Adems del mencionado PaLoc, algunas cepas de C. difcile sonportadoras minada tamy CDTb), quLos genes q(CdtLoc) detoxina an incrementaacta a niveprdida de han asociad

C. difcilnicidad, coadhesin y das en la unse ve afectala clindamiclas mencion

InicialmC. difcile espero el resutrado que lmenor de pviduo a C. del suero a lfactor que sern nicanes de IgGen personaque presentmayor valode que reap

Factores deClostridium

El objetila fecha hariesgo asocconsumo rla estanciaenfermedadpor sonda ria intestinpresentadociados a estal posible erios no esteprotones1,1

La infeccbiticos en cefalosporinticos relacioson los frmdmicos noespecialmedesencadencuando se cprolongadonosa sin requimiotera

Manifestaciones clnicas

El cuadro clnico es amplio y puede variar desde el portadorasintomtico a los casos de enfermedad fulminante2,4. La diarrea,sntoma fu

anta, e ces cencinos itosis

reaico

comp quete prsenciior antadlevad

megien

vez reapcada

leocient-60%

adasedens fre

hosacton la tinu

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epiomo

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mee espstencnfecce habienten lonstpeciaanci

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duraencian dlonos

la luo dema m

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 28/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.de una transferasa (C. difcile transferase: CDT) deno-bin toxina binaria, formada por 2 subunidades (CDTae est implicada en una mayor toxicidad de la cepa.ue codican esta toxina se encuentran en el locus Cdttallado en la gura 1. El mecanismo patognico de dichano est del todo dilucidado, pero parece que intervienendo la adhesibilidad de las cepas de C. difcile y ademsl del citoesqueleto de la clula provocando una mayor

lquidos12. As, las cepas portadoras de toxina binaria seo a una mayor virulencia15.e presenta, adems, muchos otros factores de patoge-mo algunas protenas de supercie implicadas en suestimulacin del proceso inamatorio, u otras implica-in a las clulas epiteliales intestinales y cuya expresinda por determinados antibiticos como la ampicilina yina, pero sin duda todas ellas son de menor inters queadas previamente12,16.ente se pensaba que los individuos colonizados portaban expuestos a un mayor riesgo de presentar diarrea,ltado de diferentes estudios prospectivos han demos-os pacientes colonizados en realidad tienen un riesgoresentar la enfermedad17. Tras la exposicin del indi-ifcile toxignico, la respuesta de anticuerpos IgG ena toxina A de C. difcile por parte del hospedador es eldetermina qu pacientes presentarn diarrea y culesmente portadores asintomticos18. Las concentracio-

frente a la toxina A de C. difcile sern ms elevadass que se tornan portadores asintomticos que en lasan diarrea, y en los pacientes que presentan diarrea unr de antitoxina A se correlaciona con un menor peligroarezca la enfermedad17,18.

riesgo de la aparicin de diarrea asociada a difcile

vo de un gran nmero de los trabajos realizados hasta sido identicar y analizar los diferentes factores deiados a la aparicin de DACD. As, se conoce que eleciente de antibiticos, la edad superior a 65 anos,

hospitalaria prolongada, la mayor severidad de la de base del paciente, el uso de nutricin enteralnasogstrica, el padecer una enfermedad inamato-al, el recibir tratamiento con quimioterapia o el haber

un episodio previo de DACD son factores de riesgo aso-a entidad1,2,4. Existen datos no concluyentes respectofecto favorecedor de los laxantes, los antiinamato-roideos y los frmacos inhibidores de las bombas de

9.in suele ocurrir despus de la administracin de anti-el 90% de los casos1,2. La clindamicina, la ampicilina y lasas de tercera generacin fueron los primeros antibi-nados con la DACD, mientras que las uoroquinolonasacos ms recientemente implicados en los brotes epi-socomiales4,20. Sin embargo, todos los antibiticos ynte los de accin anaerobicida presentan riesgo dear la enfermedad por C. difcile4,21. El riesgo aumentaombinan diferentes antibiticos y con tratamientos mss1,4,21. Tambin se ha descrito colitis seudomembra-lacin con los antibiticos y tras la administracin depia u otros inmunosupresores1,4.

mientoretiradLas heconsistLos sigleucoctena Cadinmgrafa motivapacienla pre(supersegmea un etinal yfallecim

Unapuedeesta reciado aLos pades (33las recque puSon msiguenOtros fcias sopor cony/o depuestasufridogen prcin dela enfeC. difcsuelendel trahasta 4cin dde resiLas reipus ddel pacpersistEl diagga, esimport

Diagn

El dnicos diariasb) evidticacipor conas enel riesguna forndamental, suele aparecer coincidiendo con un trata-ibitico, aunque puede hacerlo semanas despus de suincluso en ocasiones no existe este antecedente2,4,18.asi nunca muestran sangre aunque s mucosidad, y sua va de blanda o no forme hasta acuosa o mucosa19.clnicos y de laboratorio son ebre, dolor abdominal,

importante, hipoalbuminemia y aumento de la pro-ctiva2,18,19. La infeccin grave puede cursar con leo(identicado en las radiografas de abdomen o tomo-utarizada), se interrumpe la expulsin de heces y esto

a menudo no se considere la posibilidad de que elesente una DACD2,18,19,22. Un dato que orienta haciaa de la enfermedad es la leucocitosis no explicada

15.000 109 clulas/l) con aparicin de neutrlos noos19. Los enfermos en esta situacin estn expuestoso riesgo de complicaciones, como perforacin intes-acolon txico que puede evolucionar a sepsis grave yto del paciente2,18,19.

solucionado el episodio inicial, la diarrea por C. difcilearecer en el 15-30% de los casos tras el primer episodio, y

puede manifestarse como un cuadro clnico severo aso- o perforacin intestinal hasta en el 11% de los casos1,4.es con una primera recurrencia tienen altas posibilida-) de padecer nuevas recurrencias19,22,23. Generalmente

ocurren durante el primer mes tras el tratamiento, aun- observarse hasta transcurridos ms de 4 meses19,22,24.cuentes en pacientes mayores de 65 anos y en los que

pitalizados despus del episodio inicial de DACD23,24.res de riesgo relacionados con la aparicin de recurren-persistencia de la alteracin de la ora del colon (p. ej.,ar la administracin de tratamiento antibitico durantes del episodio), la gravedad del episodio inicial, la res-une inadecuada frente a la toxina A de C. difcile, el habersodios previos de la enfermedad, polimorsmos en eltor de la interleucina 8 o continuar con la administra-dicacin anticida concomitante1,23,24. Las recidivas dead pueden ser causadas por la misma cepa inicial depor una nueva cepa18,24. La recadas por la misma cepaucirse en los primeros 10-14 das tras la suspensin

ento dirigido frente a C. difcile, aunque se han descritoses despus, y se cree que son debidas a la germina-oras acantonadas de C. difcile y no por el desarrolloias bacterianas al tratamiento antibitico utilizado23,24.iones suelen ser ms tardas (sobre las 4 semanas des-er suspendido el tratamiento) y se deben a reexposicine que permanece en un entorno hospitalario y en el ques factores de riesgo que motivaron el episodio inicial24.ico precoz y el tratamiento adecuado de esta patolo-lmente en el caso de recidivas, son de extraordinariaa para mejorar el pronstico de la enfermedad.

o

stico se basa en una combinacin de criterios cl-tos de laboratorio: a) diarrea (3 evacuaciones o msnte ms de 24 h) sin otra causa identicable; adems,r la presencia de las toxinas A y/o B en heces, o c) la iden-

e seudomembranas en el colon mediante visin directacopia. La visualizacin endoscpica de seudomembra-z del colon, aunque es patognomnica, no se utiliza por

perforacin2. La presencia de seudomembranas reejas avanzada de la enfermedad y se identica solo en el


Tabla 1Aproximaciones metodolgicas al diagnstico de la infeccin por Clostridium difcile toxignico

Mtodo Sensibilidad (%) Especicidad (%) Tiempo de respuesta Observaciones

Estudio de citotoxicidad 65-85 > 97 2-3 das Se necesita personal experimentado. Resultados

Cultivo Cultivo + estu

EnzimoinmuDeteccindeshidrog

Deteccin(A y/o B)

Deteccinnucleicos

Valores obteni al.30

50% de los snoscopia no

El diagndades que cdiarrea asoctticos. La afrecuente ebrote epidpaciente a han descritoinvierno y pres de 2 anomdula se

El mtodestudios deprueba conlneas celul(MRC5). Si nas (principcitoptico eespecca, dotros factorcicidad deneutralizaces considerque el aislade C. difcilcomo el agcromognicno selectivode sangre dincubados edel medio se puede hgeneizandomediante cC. difcile ede dimetromuy caractcresol. En lagrampositivPosteriormebioqumicaglutamato incrementala presencivez se ha una cepa to

mbinvadaraso

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den aIA) ysus tde C

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primrigidicas

cialesA. Entan utivastiva s deque sameue co

deps tccar edos eado amo pevadso ae lo

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 28/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.> 90 80-90 2-3 das dio de citotoxicidad > 90 > 95 3-4 das

noensayos de glutamatoenasa

60-90 85-95 Minutos

de toxinas 50-85 90-95 Minutos

de cidos > 90 > 97 Horas

dos de diferentes trabajos de revisin: Rupnik et al.11, Carroll y Bartlett12, Shetty et

ujetos con DACD; por tanto, la negatividad de la colo- descarta la presencia de enfermedad por C. difcile19.stico diferencial de la DACD se realizar con otras enti-

ursen con sntomas intestinales (colitis isqumica) y coniada a otros frmacos como anticidos, laxantes o citos-dquisicin de otras gastroenteritis bacterianas es pocon el entorno hospitalario y suelen presentarse comomico a partir de alimentos infectados y transmitirse depaciente por contacto directo o indirecto. Tambin se

brotes de diarrea nosocomial por norovirus durante elor adenovirus de los serogrupos 40 y 41 en ninos meno-s y en pacientes inmunodeprimidos (trasplantados dea).o de referencia para el diagnstico de DACD son los

la citotoxicidad de las heces en cultivo celular25. Estasiste en inocular un ltrado de las heces en diferentesares, siendo la ms utilizada la de broblastos humanosen las heces y por lo tanto en el ltrado hay toxi-almente TcdB), a las 48 o 72 h se observar un efecton las clulas. Esta es una tcnica sensible aunque pocoado que la toxicidad tambin se puede observar por

es no relacionados con las toxinas de C. difcile. La espe- este efecto citoptico se incrementar realizando lain con antitoxinas especcas25. Este mtodo, si bienado como el de referencia, tiene menor sensibilidadmiento de C. difcile por cultivo26. Para el aislamientoe a partir de las heces se dispone de medios selectivosar fructosa-cicloserina-cefoxitina (agar CCFA), mediosos como ChromIDTM C. difcile (bioMrieux) y medioss (agar Brucella o el agar Schaeldler enriquecidos con 5%e carnero, vitamina K y hemina), todos ellos obviamenten anaerobiosis entre 48 y 72 h. Independientemente

utilizado y con el n de incrementar la sensibilidad,acer un pretratamiento con alcohol absoluto, homo-

uso couna eleble retque seagiliza

Estose pueticos (Ey/o de ccas

Tcnica

Losiban ditoxigncomerde Tcdpresenalternaexhaustcnicayeron prcticde lo qbilidadde estade apliresultaha llevun misuna elconsenjidad d volmenes iguales de muestra durante 30-60 min, ohoque trmico de 10 min a 80 C25. Las colonias den los medios mencionados suelen ser de unos 4 mm, circulares, generalmente lisas, y adems hacen un olor

erstico a heces de caballo debido a la produccin de p- tincin de Gram de estas colonias se observan bacilosos que pueden presentar esporas ovales subterminales.nte se conrmar la identicacin mediante pruebas

s como la L-prolina aminopeptidasa o la deteccin dedeshidrogenasa25. Como se ha comentado, el cultivo

la sensibilidad pero tiene poca especicidad debido aa de cepas de C. difcile no toxignicas. Por esto, unaaislado C. difcile se debe conrmar que se trata dexignica mediante estudio de citotoxicidad. Si bien el

resultados la metodolotratamientoltimamenen una primuna segund

Dado quno presentade cribado GDH es unduce en musu sensibiliEs una tcnen cepas tosubjetivosNo implica que la cepa sea toxignicaExcesivamente laborioso y lento

Solo indica la presencia de C. difcile. Alto valorpredictivo negativo. Se precisa completar con estudiosposterioresSi bien son tcnicas rpidas, en general presentan bajasensibilidad. Especialmente si solo se detecta la toxinaASi bien son costosas, diferentes estudios decoste-benecio en el global del coste por infeccin porC. difcile pueden justicar su aplicacin

y Schmidt y Gilligan31.

ado del cultivo y el estudio de citotoxicidad presentan sensibilidad y especicidad, adolecen de un considera-a la hora de obtener resultados (hasta 4 das). Es por elloesarrollado una gran variedad de tcnicas que intentan

proceso (tabla 1).todos alternativos al cultivo y disponibles actualmentegrupar en los que se basan en mtodos inmunoenzim-

que evidencian la presencia de estructuras de C. difcileoxinas, y la deteccin de secuencias nucleotdicas espe-. difcile y/o de los genes que codican sus toxinas.

unoenzimticas

eros ensayos que se disenaron, hace ya ms de 25 anos,os a la deteccin de la TcdA. Tras la deteccin de cepas

que no producan TcdA y s TcdB, todos los preparados se basaron en la deteccin de TcdB y algunos, adems,

general, todas las tcnicas comerciales basadas en EIAna baja sensibilidad y no se consideran muy buenas27,28. Planche et al.27 y Eastwood et al.28 realizaron unarevisin de la literatura para establecer la utilidad de las

EIA para la deteccin de toxinas de C. difcile, y conclu-i bien presentaban en general una buena especicidad,nte todas presentaban una baja sensibilidad, por debajonsideraban aceptable (90%), aunque con una gran varia-endiendo del estudio (tabla 1). Sin duda, la utilizacinnicas ha sido muy extensa por ser econmicas y fcilesn la rutina de la mayora de laboratorios, adems de darn menos de una hora. Sin embargo, su baja sensibilidad

plantearse la necesidad de realizar varios estudios enaciente cuando los resultados eran negativos y se tenaa sospecha clnica, aunque no se ha llegado a ningnl respecto29. Ante esta falta de sensibilidad, la comple-s mtodos de referencia, la necesidad de disponer de

rpidos y las cuestiones econmicas ligadas no solo aga sino tambin a la complejidad clnica (aislamiento,, difusin, etc.) que conlleva, se han venido planteando

te un gran nmero de algoritmos diagnsticos basadosera tcnica rpida lo ms sensible posible, seguida dea o tercera tcnica ms especca.e, como se ha mencionado, la deteccin de TcdA y/o TcdBn una buena sensibilidad, se ha propuesto como tcnicala deteccin de glutamato deshidrogenasa (GDH)30. Laa enzima de la pared celular de C. difcile que se pro-cha mayor cantidad que las toxinas31. Es por ello quedad y el valor predictivo negativo (VPN) son muy altos.ica poco especca, dado que la GDH se encuentra tantoxignicas como en cepas no toxignicas, por lo que un


resultado positivo ha de conrmarse por deteccin de lastoxinas26,30,31. As, se plante realizar un cribado inicial a travsde la deteccin de la GDH y, en caso de resultados positivos, pro-ceder a otras pruebas como el cultivo o la deteccin del efectocitoptico26

diagnsticodetectar lasTcdB. En estGDH, los nela deteccinconsideran alguna otraGDH o TcdAde cada tcntipo de C. dide la GDH pribotipo 02

Tcnicas bas

La baja snas y la neel desarrolldeteccin dbien estas tbilidad, tamque en una ser elevadounido a su ela especicres asintomestudios meteriana y lamuestras q(bien por E10 y 104 mePCR cuantitun elevadodos comercellos las carinformacindetectan soms, otros een la regincabe mencitencia a uoOtro aspectpulacin reqdel laborato

Tras repcin de C. daplicado enloga. La selsensibilidades un puntouna recomepia aproximsu disponibde 2011 se tcnicas decentros39. EEIA y el cultoxicidad ediagnstico

En el seSant Pau se

diagnsticos diferentes: a) utilizacin de un nico sistema de EIApara detectar TcdA y TcdB; b) deteccin de GDH y toxinas (TcdAy TcdB) y, en los casos discrepantes, realizar deteccin de ci-dos nucleicos (Xpert C. difcile Cepheid GeneXpert [Cepheid]), y

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Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 28/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.,29-32. Dado que esto retrasaba considerablemente el, tambin se plante el uso de las tcnicas de EIA para

toxinas, pudindose detectar a la vez GDH y TcdA y/oe caso, dada la buena sensibilidad y el elevado VPN de lagativos se descartan y, dada la elevada especicidad de

de toxina, si la GDH y las TcdA y/o TcdB son positivas sepositivas para C. difcile toxignico, requirindose solo

tcnica para estudiar las muestras positivas solo para y/o TcdB26,27,29-32. Cabe destacar que la sensibilidadica de EIA parece que puede variar en funcin del ribo-fcile predominante26,33,34. As, por ejemplo, la pruebaarece presentar una mejor sensibilidad para cepas del

7 que para el resto de ribotipos33,34.

adas en la deteccin de cidos nucleicos

ensibilidad de las tcnicas de EIA para detectar las toxi-cesidad de generar resultados rpidos han motivadoo de diferentes preparados comerciales basados en lae los genes que codican las toxinas de C. difcile. Sicnicas moleculares presentan una muy buena sensi-bin tienen inconvenientes. Uno sin duda es el precio,poblacin con una baja prevalencia de infeccin puede, y otro es que detectan el gen y no la toxina. Esto,xcelente sensibilidad, ha motivado una discusin sobreidad de estas pruebas, dado que detectan portado-ticos34-36. En este sentido hay autores que sugierendiante PCR cuantitativa para correlacionar la carga bac-

produccin de toxina. Para ello se basan en que lasue resultaron negativas para la deteccin de la toxinaIA o por estudios de citotoxicidad) presentaban entrenos C. difcile que las positivas (calculados mediante laativa). Lo que no hay duda es que estas tcnicas aportan

valor predictivo negativo35,36. Los diferentes prepara-iales disponibles en el mercado, si bien presentan todosactersticas mencionadas, se diferencian en cuanto a la

que dan y a la manipulacin requerida. Mientras unoslo el gen tcdA, otros exploran el gen tcdB y el tcdA; ade-xploran otras toxinas como la binaria y/o alteraciones

reguladora de la expresin de las toxinas. Finalmente,onar que otros preparados permiten detectar la resis-roquinolonas adems de precisar la mutacin del tcdC.o a tener en cuenta, como se ha mencionado, es la mani-uerida y la experiencia necesaria por parte del personalrio.asar los diferentes sistemas disponibles para la detec-ifcile, queda por denir cul es el mejor para ser

la rutina diagnstica de los laboratorios de microbio-eccin de uno u otro mtodo para conseguir la mxima

y especicidad con el mnimo coste y la mayor rapidez sujeto a amplias discusiones y sobre el cual no existendacin nica26,29-32,34-38. Cada servicio hace su pro-acin utilizando uno o varios sistemas en funcin deilidad, infraestructura, presupuesto, etc. En un estudioevidencia que el 95% de 103 centros espanoles utilizan

EIA, siendo esta la nica herramienta en el 80% de losl 10% de los centros combinan la deteccin de toxina portivo39, el 16% de los centros realizan estudios de cito-n cultivo celular, y solo el 2% utilizan en su algoritmo

la PCR39.rvicio de microbiologa del Hospital de la Santa Creu irealiz un estudio econmico comparando 3 algoritmos

c) utiliheid Gclculo5% de ptuvo entivameadicion(93, 97tos innrequerde tox28.141pert enrepeticrecompor pason dispone esi bienpuededios qucostes

Fintivameespecttoxina

Res12,19,26

utilizaEn

tura, ide Epide Enfsugieremera iEsta semediafase. Snegaticomo ptoxinacultivocin escomo c

Alteconrmdirecta

Lasbilidadrealizavanciavirulen

Parten vaplantecarn utilizaAlgunarestricenzimunos pinterprnicamente tcnicas moleculares (Xpert C. difcile Cep-pert) directamente a todas las muestras. Para estearti de un supuesto de 1.000 muestras anuales con unvas, que se corresponde con la experiencia del centro. Senta la sensibilidad de la/s prueba/s (76, 83 y 95%, respec-

y, por lo tanto, el coste de los falsos negativos (pruebas, das de hospitalizacin, tratamiento); la especicidad%, respectivamente); se consider el coste de tratamien-arios, y nalmente se consider el tiempo de personal

su coste. El resultado fue de 41.447 D para la deteccinpor EIA, de 33.334 D usando el sistema GeneXpert y deando el algoritmo con GDH + toxinas por EIA y GeneX-

casos discrepantes. No se ha tenido en cuenta la posibleel estudio en muestras negativas para EIA, dado que lasciones actuales son de no procesar ms de una muestrae12,19,26,32. Sin duda los valores y los costes estipuladosles, as como el coste del reactivo, pero en cualquier casodencia que la introduccin de las tcnicas moleculares,ementa el presupuesto del servicio de microbiologa,esentar un ahorro sanitario global. Son pocos los estu-yan tenido en cuenta todos estos aspectos al calcular loss tcnicas moleculares37,40.nte, cabe mencionar que quizs en un futuro rela-cercano podamos utilizar otras tcnicas, como latra de masas (MALDI-TOF-MS), para la deteccin de. difcile41.ndo los diferentes algoritmos publicados,38,40, independientemente del preparado comercials podramos agrupar en los siguientes:ral, todos los algoritmos propuestos en la litera-

idos los recomendados por la Sociedad Americanaiologa Hospitalaria (SHEA)19 y la Sociedad Europeadades Infecciosas y Microbiologa clnica (ESCMID)32,cer el diagnstico en 2 o 3 escalones (g. 2). En una pri-cia se determina la presencia de GDH mediante EIA.de realizar a la vez que la deteccin de TcdA y/o TcdBIA, o bien realizar la deteccin de toxina en una segundaegativo para GDH y/o toxinas, se da un resultado nal

da positivo para GDH y para alguna toxina, se informavo. Finalmente, en las positivas solo para GDH o para lasebe realizar un test conrmatorio. Este test puede ser elel estudio de la citotoxicidad. Dado que esta conrma-riosa y lenta, se ha sugerido aplicar tcnicas molecularesrmatorias12,26,31,37

ivamente se puede hacer la determinacin de la GDH ya prueba positiva con tcnicas moleculares o estudiarte las heces con tcnicas moleculares12,37.icas moleculares, adems de aportar rapidez y sensi-iagnstico de la infeccin por C. difcile, nos permitenudios epidemiolgicos. Estos adquirieron cierta rele-etectarse determinadas cepas de C. difcile con mayorcomo son las pertenecientes al ribotipo 027.estudios de epidemiologa molecular de C. difcile exis-tcnicas que, en funcin de los objetivos que nos

(estudiar un brote, estudios evolutivos, etc.), se apli- u otras11,16,19,42,43. Las tcnicas ms frecuentementen estudios epidemiolgicos se detallan en la tabla 2.basan en el estudio de los fragmentos obtenidos trasgenmica, como la restriccin de todo el genoma con

moderada frecuencia de corte (REA) que generannes de bandas muy discriminativos pero difciles de. Otras utilizan enzimas de baja frecuencia de corte,


Detecc in Glutamato Deshidr oge nasa (GDH) + Detecc in de TcdA y/o Tc dB mediante EIA

GDH- GDH+

TcdA y/o Tc dB - TcdA y/o Tc dB + TcdA y/o Tc dB - TcdA y/o Tc dB +

Resulta do NEGATIVO

Resulta do POSITIVO

CEPA NO TOXIGNICA?Resulta do NEGATIVO?

Test confir matorio Cultivo y/o estudio de cito toxicid ad

infecc

macrorrestrgrandes de Aen campo p

Otras tcque consistpor PCR, co23S ARN ribtipo determello se puedel ms utilizson las que determinad

rsm (AFLile11,

lme det

), y ele numLST

Tabla 2Tcnicas mole

Tcnicas

Restriccin gREA PFGE

AmplicacinPCR-riboti

AP-PCR, R

AFLP

SecuenciaciMLST

MLVA

AFLP: polimorlocus variable nde corte; REP-

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 28/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. T cnicas mo leculares

Figura 2. Algoritmo propuesto para el diagnstico de la

iccin genmica, y que al generar fragmentos muyDN se requiere, para su anlisis, un gel de electroforesis

ulsado (PFGE).nicas se basan en la PCR, como son la PCR-ribotipado,

e en comparar los tamanos de los fragmentos, obtenidosrrespondientes a las regiones espaciadoras del 16S y elosomal. El patrn de bandas obtenido dene un ribo-inado que es fcilmente comparable entre centros. Para

polimocadosC. difc

Finacin de(MLSTvariabl

El M

e utilizar la web http://webribo.ages.at. Este mtodo esado en Europa11,19,42. Otras tcnicas basadas en la PCRutilizan iniciadores arbitrarios (AP-PCR), iniciadores deas regiones repetidas (REP-PCR), o las que analizan el

conservadosecuencia nEsto permitcentros, pe

culares para estudios epidemiolgicos

Fundamento Ventajas

enmicaRestriccin con HindIII Muy discriminativo Macrorrestriccin con SmaI Bastante discriminativ

disponible en los laborestudio de otros micro

por PCRpado Compara tamanos de los fragmentos, obtenidos

por PCR, correspondientes a las regionesespaciadoras del 16S y el 23S ARN ribosomal

Mtodo de referencia el ribotipo

EP-PCR Amplicacin de diferentes dianas Bastante discriminativ

Utilizacin de adaptadores que reparan losfragmentos de ADN obtenidos en la digestin conPstI en un extremo y con MseI o TaqI en el otro, yposterior PCR

nSecuenciacin de 7 housekeeping genes Alta reproducibilidad

Secuenciacin de loci con repeticiones en tndem Muy discriminativo

smo en la longitud de los fragmentos de restriccin amplicados; AP-PCR: PCR con iniciaumber of tandem repeat analysis; PFGE: macrorrestriccin genmica y electroforesis en c

PCR: PCR con iniciadores de determinadas regiones repetidas.in por Clostridium difcile.

o en la longitud de los fragmentos de restriccin ampli-P). Estas ltimas tcnicas han sido poco utilizadas para16,19.nte encontramos las tcnicas basadas en la secuencia-erminadas regiones, como el Multilocus sequence typing

estudio de regiones repetidas en tndem, Multiple-locusber of tandem repeat analysis (MLVA).

consiste en la secuenciacin de 7 genes relativamente

s en C. difcile (housekeeping genes) y generar unaumrica en funcin del alelo detectado para cada gen.e que los resultados sean fcilmente comparables entrero es una tcnica poco discriminativa y se utiliza solo

Inconvenientes

Laborioso y difcil de comparar entre centroso; estatorios para elorganismos

Laborioso, requiere infraestructura costosa yalgunas cepas no son factibles de estudiar

para determinar Laborioso; requiere un anlisis cuidadoso.Poco discriminativo en el contexto de unbrote

o Difcil de interpretar y de comparar entrecentros. Poco reproducibleLaborioso y poco discriminativo

Laborioso; requiere infraestructura. PocodiscriminativoLaborioso; requiere infraestructura

dores arbitrarios; MLST: Multilocus sequence typing; MLVA: Multiple-ampo pulsado; REA: enzimas de restriccin de moderada frecuencia


Diagnstico de diarrea por C. difficile

ficileco ca P* 0 mg

S

N

V

C

* IB***Fpor

para estudiuna tcnicaEsta tcnicaminados locforma que, que se detecdel MLST, geentre centr

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 28/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Primer episodio de diarrea por C. dif Suspend er o sustituir el antibiti Evitar loperamida, opiceos e IB Brote no grave: metroni dazol 50 Brote grave**: o Vancomic ina 125mg/6 h vo xo Fidaxom icin a 200 mg/12 h vo

Resol ucin de los snt omas

Primera recidiva Misma estrategia que en episodio inicial

egunda rec idi va o posteriores

o repetir metronidazol (riesgo neurotoxicid ad) ancomic ina 125mg/6 h vo x 10-14 das, segu ido de Vancomic ina vo dosis decreci entes:

125mg/ 12h x7 das 125mg/ 24 h x 7 das 125mg/ 48 h x 8 das (4 dosis) 125mg/ 72 h x 15 dias (5 dosis) o

Rifaximina 400 mg/12 h vo x 14 das

onsider ar tratamientos adyuvantes: Asoc iar prob iticos (Sach aromyces bou lardii) Inmunog lobu lina iv 400 mg/Kg/3 sm x 2-3 dosis

Persistencia d Camb iar

metron id

Valorar As ocia r t

iv/vancom Asociar i Cons ide r

OtToBi

P: Inhibidor es de las bombas de protones,** Valoracin seg n lo idaxom icina ha sido reciente mente aproba do en Europa para el tra

C. diff icil e y su uso que dar sujeto a las indiccion es est abl ecid as e Figura 3. Algoritmo sobre la actitud teraputica ante el diagnstico

os con nes evolutivos7,34. Por el contrario, el MLVA es mucho ms discriminativa que permite estudiar brotes.

se basa en la amplicacin y secuenciacin de deter-i que presentan secuencias repetidas en tndem, de talpara cada loci, en funcin del nmero de repeticionestan se les asigna un nmero. Esto, al igual que en el casonera un cdigo numrico que es fcilmente comparable

os11,16,42.

Algunosconcluido qel MLVA pares el menocon nes evempleada pnismos, perde que alguusal si lo hay

/8 h vo x 10-14 das 10-14 das x 10 das***

e la clnica ( >6 d as)/me gac olon txic o a va ncomici na or al o fid axomi cina*** (si azol previo)

ratamien to po r otra v a (m etron ida zol icina en ene ma o por son da na sogstrica)

nmu nog lob uli nas (4 00 mg /Kg /sem x 2-3 dosis) ar co lectoma subto tal

ras opci ones te rap uticas levamer oterap ias:

Anticuerpos mon oclo nal es frente a las toxinas A y B Transp lante fecal Colonizaci n por cep as no toxignicas de C. diff icil eVacuna con toxoide de C. diff icile

s criter ios expu est os en la tabla 3, tamient o de la inf ecc in

n cada centro

de diarrea por Clostridium difcile.

autores han comparado las diferentes tcnicas y hanue si bien todas son capaces de detectar brotes, el REA yecen ser los ms discriminatorios, mientras que el MLST

s discriminativo y se utilizara nicamente en estudiosolutivos19,44,45. El PFGE es la tcnica ms ampliamenteara estudios epidemiolgicos de diferentes microorga-o su utilidad en C. difcile se ve limitada por el hechonas cepas se autolisan y no se pueden estudiar16.


Tabla 3Criterios de gravedad de la enfermedad por Clostridium difcile

Sntomas y signos clnicos y analticos de colitis severa por C. difcileRequerimienLa presencia

Edad supeLeucocitosDesviacinrecuento dAumento dLactato sTemperatuMs de 10Presencia Albmina Evidencia

Tratamient(g. 3)

El portadcado sometexcepto conse recomienpor otro contamiento deformas levedel tratamievitar el emtismo intestla enfermedde los inhiby de evolucexiste una c

C. difcillos antibitiuna sensibiel incremenlonas (ciproincrementatas epidmiribotipos20,

El tratamenfermedady la rapidezdad, esta sipor va oradado por loInfecciosas,FDA2,19,22,46

diada en difla posibilidestos antimrecidivas poEstos frmapor va oraldos en el coEstados Unirespuesta acomicina esenfermedaddaciones degravedad d(tabla 3), enms adecuav.o. duranteformas grav

creatinina 1,5 veces el valor basal, lactato srico > 2,5 mmol/l,temperatura > 38,5 C y ms de 10 deposiciones diarreicas diarias)vancomicina (125 mg/6 h v.o.) es el tratamiento indicado18,19,22.

o de leo o intolerancia a la va oral, se aconseja asociaridazcom

prouestaonsi

adma que en rio pcons

mg/al18,1

na orcias n al

habindicanda nent

cin

ient

la pr conicin

utico esto repial ndas ha redosisiniste 4 a/12 h

as opn laile, iinace de9,22,4

pectos limzoxa

efecollo sterienciaidad

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 28/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.to de ingreso en una unidad de cuidados intensivosde al menos 2 de los siguientes factores:rior a 70 anosis superior a 15.000 clulas/mm3

a la izquierda marcada (neutrlos segmentados > 20% dele leucocitos)e la creatinina 1,5 veces el valor basal

rico > 2,5 mmol/lra > 38,5 C

deposiciones diarreicas diariasde leo paraltico o signos de peritonitis< 2,5 mg/dlde colitis en el examen mediante tomografa computarizada

o de la diarrea asociada a Clostridium difcile

or asintomtico no requiere tratamiento, y no est indi-er a pruebas diagnsticas a individuos asintomticos

nes epidemiolgicos19,22. Siempre que sea posible,da suprimir el antibitico desencadenante o sustituirlo

menor efecto anaerobicida como primer paso del tra- la DACD, ya que un porcentaje de pacientes afectos des responden a esta medida18,19,22. Otras medidas bsicasento de la DACD incluyen la hidratacin del paciente ypleo de opiceos y de frmacos inhibidores del peristal-inal, los cuales ocultan los sntomas y pueden empeorarad19,22. Aunque existe controversia respecto al papelidores de las bombas de protones como factor de riesgoin desfavorable, parece prudente evitar su uso si nolara indicacin1,19.e es sensible in vitro al metronidazol y a la vancomicina,cos de eleccin en el tratamiento de la DACD, y presentalidad variable a otros antimicrobianos1. Destacamosto de la resistencia de C. difcile a las uoroquino-oxacino, levooxacino o moxioxacino), que se hado de forma general tanto en las cepas hipervirulen-cas (B1/NAP1/027) como en las no epidmicas de otros21.iento emprico es apropiado si la sospecha clnica de

por C. difcile es alta, aunque dada la disponibilidad de las tcnicas diagnsticas existentes en la actuali-tuacin es poco frecuente. Pese a que el metronidazol,l, ha sido el tratamiento de primera lnea recomen-s CDC y por la Sociedad Americana de Enfermedades

la vancomicina oral es el tratamiento aprobado por la. La eleccin de uno u otro antibitico ha sido estu-erentes trabajos considerando aspectos como el coste,ad de generar resistencias de otros microorganismos aicrobianos o la diferente tasa de respuesta clnica, destratamiento y de negativizacin de la toxina en heces.cos, en particular la vancomicina, deben administrarse

En casmetronde vantiempola respdebe cse hanmiendaunqunecesapuede de 400subtotcomicidiferencuracicon lasestn ipor soun aumcentra

Tratam

En mientovancomterapmientolargos potencutilizasegundde: a) b) admdurant400 mg

OtrincluyeC. difcla eliminmunactiva1

Resrienciala nitamenosdesarrvas poexperiposibil (v.o.) 19,22. Diferentes estudios observacionales realiza-ntexto de los brotes epidmicos de DACD descritos endos y Canad sugieren que han disminuido las tasas del metronidazol1,18,47 y que la respuesta clnica a la van-

superior a la respuesta al metronidazol en el caso de grave48. A partir de estas observaciones, las recomen-

tratamiento se basan en una estraticacin inicial de lae la enfermedad en base a criterios clnicos y analticos

funcin de la cual se escoge el tratamiento antibiticodo. En las formas no graves el metronidazol (500 mg/8 h

10-14 das) es el tratamiento de eleccin18,19,22. En lases (leucocitosis > 15.000 clulas/mm3, aumento de la

ha sido comde la enfermun antibitARN polimebactericidaprcticamecin de resirespecto a ocolon, ya qutes de la mfacultativoscin de C. dol por va intravenosa y considerar la administracinicina por sonda nasogstrica y/o en enema18,19,22. Elmedio de resolucin de la diarrea es de 2 a 4 das, pero

al metronidazol puede ser ms lenta, por lo que no sederar fracaso teraputico hasta que los antibiticosinistrado por lo menos durante 6 das19,22. Se reco-e el tratamiento se administre durante 10-14 das,los individuos que responden con lentitud podra serrolongarlo19,22. Si la evolucin no es favorable, seiderar la administracin de gammaglobulinas a dosiskg, y debe valorarse la prctica de una colectoma9,22. Aunque se han utilizado diferentes dosis de van-al en el tratamiento de la DACD, no se han demostradoestadsticamente signicativas en cuanto a la tasa de

comparar la utilizacin de dosis altas de vancomicinatuales (500 mg/6 h v.o. vs. 125 mg/6 h v.o.), por lo que nodas22. Solo en el caso de que se administre vancomicinaasogstrica en un paciente con leo podra justicarse

o de la dosis en un intento de alcanzar suciente con-del frmaco en la luz del colon22.

o de las recidivas

imera recidiva, el resultado de la repeticin del trata- metronidazol no es inferior al de la administracin dea, por lo que se aconseja utilizar el mismo esquema

que en el episodio inicial18,19,22. No existe un trata-ndar para las recidivas mltiples, pero los tratamientosetidos con metronidazol se deben evitar debido a su

eurotoxicidad, y por ello las opciones teraputicas msasta el momento incluyen la utilizacin a partir de lacidiva de vancomicina oral durante 14 das, seguida

decrecientes de vancomicina durante 4-6 semanas;racin de una dosis de vancomicina cada tercer da

6 semanas, o c) tratamiento secuencial de rifaximina v.o. durante 2 semanas18,19,22,46.ciones teraputicas utilizadas o en vas de desarrollo

utilizacin de otros antibiticos con actividad frentententar restaurar la ora del colon alterada, favorecerin de la toxinas de C. difcile o favorecer la respuestal individuo mediante inmunizacin ya sea pasiva o6,47.

a los tratamientos con otros antibiticos, existen expe-itadas con el uso del cido fusdico, la bacitracina omida por v.o., aunque globalmente han mostrado sertivas que la vancomicina debido principalmente al

de resistencias y, por tanto, a la aparicin de recidi-ores19,22,46,47. En el caso de enfermedad grave existens limitadas con el uso de la tigeciclina, que ofrece la

de utilizacin por va intravenosa46,47. Recientementeercializado un nuevo antibitico para el tratamientoedad por C. difcile llamado daxomicina. Se trata de

ico macrocclico no absorbible que acta inhibiendo larasa bacteriana y que presenta una excelente actividad

in vitro49. Alcanza altas concentraciones a nivel fecal ynte indetectables en plasma, y no se ha descrito apari-stencias al frmaco49. La daxomicina ofrece la ventaja,tros tratamientos antibiticos, de respetar la ora dele no tiene actividad frente a otras bacterias integran-isma como bacilos gramnegativos tanto anaerobios

como estrictos, y de ser capaz de inhibir la esporula-ifcile, por lo que su utilizacin se asocia a un menor


ndice de recurrencias49. Los estudios fase iii publicados en losque se compara daxomicina (200 mg/12 h durante 10 das v.o.) vs.vancomicina (125 mg/6 h durante 10 das v.o.) han demostrado lano inferioridad de la daxomicina en cuanto a las tasas de curacinal nalizar la daxomide las tasasen los pacietambin hacuanto a la dad en los pen los que dgido frente(1.500 D uncripcin, poindicacin e

En cuande los pacieincluyen la de la levadurias fecales del pacientmtodo tod

Otra esteliminacinresinas de utilizacin a haber demaportar ben

Finalmela respuestapasiva o acanticuerpo una vacuna

Pronstico

La mortael 0,6 y el 1epidmicosedad1,46. Lasintomatoloperan, comoson comunepor C. difcieleva al 30-

Prevencin

No se recin en indteniendo ella diarrea yreaparicin

Las estralas dirigidapaciente y transmite efuentes exnismo es trasintomticen supercpersistir hano se las lavestablecimide los pacie

manos con agua y jabn (las soluciones alcohlicas no eliminan lasesporas de C. difcile), as como una poltica activa de uso racionalde los antibiticos, son puntos clave para evitar la enfermedad ysu transmisin en las instituciones sanitarias1,2,4,19,22.

o qu mede edadgntieneilo f

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DE, Biseasei S, M

difcson Lproble

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 28/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.el tratamiento y la superioridad de respuesta global decina a los 28 das de nalizado, debido a una reduccin

de recurrencia50,51. Este benecio se ha demostradontes no infectados por la cepa NAP151. La daxomicina

demostrado superioridad respecto a la vancomicina enprevencin de una segunda recurrencia de la enferme-acientes que ya han presentado un primer episodio52 yeben continuar algn tratamiento antibitico no diri-

a C. difcile50,52. Sin duda el coste de la daxomicina tratamiento de 10 das) ser una limitacin a su pres-r lo que ser necesaria una cuidadosa evaluacin de sun nuestros hospitales.

to a los intentos de restaurar la ora del colon alteradantes con infeccin por C. difcile, los mtodos utilizadosadministracin de vancomicina seguida de la utilizacinra Saccharomyces boulardii, la administracin de bacte-en enema (trasplante fecal) o la colonizacin intencionale con una cepa no productora de toxinas de C. difcile,ava en estudio19,22,46,47.rategia teraputica estudiada se basa en favorecer la

de la toxinas de C. difcile mediante la utilizacin deintercambio inico como colestiramina o mediante lade un polmero aninico llamado tolevamer que, peseostrado menor ecacia en cuanto a respuesta, puede

ecio en cuanto a la reduccin de las recidivas19,22,46,47.nte, una estrategia prometedora se basa en favorecer

inmune del individuo ya sea mediante inmunizacintiva. Se hallan en estudios fase iii la utilizacin de unmonoclonal frente a la toxina A y B y la elaboracin de

con toxoide de C. difcile19,22,46,47.

lidad atribuida a DACD, que previamente era de entre,5% de los pacientes, ha alcanzado el 6,9% en los brotes

recientes y se incrementa de forma progresiva con la mortalidad es prcticamente nula en los pacientes conga leve, y aunque la mayora de los pacientes se recu-

ya se ha mencionado con anterioridad, las recurrenciass1. Entre el 0,4 y el 3,6% de los pacientes con infeccinle precisarn ciruga, y la mortalidad en este grupo se50%1.

y control de casos

comienda realizar pruebas de conrmacin de cura-ividuos asintomticos tratados, porque muchos siguen

microorganismo y la toxina despus de que haya cesado los resultados de la prueba no tienen relacin con la

de la enfermedad19,22.tegias para la prevencin de la DACD son de 2 tipos:s a prevenir la transmisin del microorganismo allas encaminadas a reducir el riesgo de DACD si sel microorganismo4. El contagio por C. difcile tienegenas, a menudo dentro del hospital, y el microorga-ansportado por las heces de enfermos sintomticos yos1. Las esporas del microorganismo se encuentranies ambientales (en las que el microorganismo puedesta 5 meses) y en las manos del personal sanitario quea adecuadamente1. La deteccin precoz de los casos, elento de medidas de la transmisin de tipo de contactontes hasta la resolucin de la diarrea, la higiene de las

Dadaisladotico puenfermy el diaDACD un bactean encasos srales dpor conhabitade las personmientodesinfeespori

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stico precoz de la enfermedad1,4,19. Una vez aparece, la un elevado riesgo de transmisin, ya que C. difcile esormador de esporas. Los mayores problemas se plan-hospitales y en las residencias, donde la prevencin dedarios se basar en la aplicacin de las normas gene-ntrol de las infecciones nosocomiales de transmisino1,4,19,22. Estas consisten en colocar a estos pacientes ens individuales; el uso de bata y de guantes, y el lavados tras el contacto con los pacientes, tanto por parte delnitario como por sus visitas; la utilizacin de equipa-lusivo para estos pacientes y de cunas desechables, y lan exhaustiva de la habitacin tras el alta utilizando unipo leja, ya que el alcohol no es efectivo1,4,19,22.

n

res de este trabajo reciben nanciacin parcial comores del Ministerio de Ciencia e Innovacin, Instituto des III, Red Espanola de Investigacin en Patologa Infec-

RD06/0008).

e intereses

res declaran que no existe ningn conicto de intereses.

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04 infeccines producidas por c difficile

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