03.025 alteraciones de las plaquetas. etiopatogenia, clasificación, manifestaciones clínicas,...

8/3/2019 03.025 Alteraciones de las plaquetas. Etiopatogenia, clasificacin, manifestaciones clnicas, diagnstico y actitudes

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Introduccin

Las plaquetas desempean un papel primordial en la hemos-tasia, y tambin en la trombosis. Estas partculas anucleadasse adhieren fcilmente al subendotelio expuesto en las zonasde lesin, favoreciendo la activacin local de la coagulacin,

y desencadenando la formacin de un trombo de clulas san-guneas y fibrina que finalmente sella el vaso de forma esta-ble. Las plaquetas son liberadas de los megacariocitos de lamdula sea y circulan en la sangre perifrica durante untiempo medio de 9 das, tras lo cual las clulas senescentesson eliminadas fundamentalmente por el bazo. La disminu-cin en el nmero de plaquetas (trombopenia) o su altera-cin funcional (trombopata) clnicamente se suele manifes-

tar como sangrados a nivel de piel y mucosas, con petequias,equimosis, epistaxis, gingivorragia, menorragia, hemorragiapostparto, o sangrado gastrointestinal, siendo rara la hemo-rragia intracraneal (fig. 1). Los defectos cuantitativos se de-tectan mediante recuentos plaquetarios automticos, mien-tras que los trastornos cualitativos precisan de la realizacinde estudios funcionales, como pueden ser las agregacionesplaquetarias1. Como norma general, a todos los pacientescon sospecha de anomalas plaquetarias se les debe realizar

un hemograma completo, frotis de sangre perifrica, estudiode coagulacin y bioqumica, y en funcin de dichos resulta-dos y de la sospecha diagnstica, se llevarn o no a cabo an-lisis posteriores.

Esta revisin contiene una clasificacin general de las al-teraciones adquiridas y congnitas de las plaquetas, con un

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ACTUALIZACIN

Alteraciones de lasplaquetas.

Etiopatogenia,

clasificacin,manifestacionesclnicas, diagnstico

y actitudesteraputicas

M.L. Lozano Almela, J. Rivera Pozoy V. Vicente Garca

Unidad de Hematologa y Oncologa Mdica. Hospital Universitario MoralesMeseguer. Centro Regional de Hemodonacin. Facultad de Medicina.

Universidad de Murcia. Murcia.

PUNTOS CLAVE

Concepto. Las alteraciones plaquetarias incluyen

variaciones en el nmero de stas (trombopenias

y trombocitosis) y/o de su funcin (trombopatas),

siendo los trastornos adquiridos ms habituales

que los congnitos.

Trombocitopenias adquiridas. Frecuentemente,

las trombopenias adquiridas como hallazgoaislado se justifican por cuadros de trombopenias

autoinmunes (prpura trombopnica idioptica),

siendo menos usuales las halladas en el contexto

de una microangiopata, o debidas a fallo de

produccin medular.

Trombocitosis reactivas. Generalmente se

presentan con cifras de plaquetas inferiores a 800

109/l, y no se asocian a consecuencias clnicas

relevantes; sin embargo, las primarias cursan con

recuentos celulares superiores, pudiendo

ocasionar episodios trombticos hemorrgicos.

Trombocitopatas adquiridas. Dentro de stas,

enfermedades sistmicas comunes como la

insuficiencia renal o heptica crnica o el

tratamiento con diversos frmacos se asocian a

defectos plaquetarios, por lo general, con

expresin hemorrgica moderada.

Trombocitopenias hereditarias. La existencia de

patologa asociada (cuadros sindrmicos) se

suele descubrir durante el perodo perinatal y ser

grave; por el contrario, las trombopenias

hereditarias aisladas pueden pasar

desapercibidas a lo largo de la vida de los

enfermos.

Trombocitopatas adquiridas. Frecuentemente

son debidas a anormalidades en los

grnulos plaquetarios, siendo preciso

estudios especializados para caracterizar

estos cuadros.

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anlisis de la patogenia, clnica y manejo teraputico de losdefectos ms relevantes.

Trastornos adquiridos

Trombopenias

Las trombopenias se definen como recuentos de plaquetasinferiores a 150 109/l. Un individuo con una alteracin pla-quetaria de reciente diagnstico, independientemente de suedad, tendr ms frecuentemente un trastorno adquirido queuna mutacin gentica, como causa de su defecto2. La etio-

loga y el mecanismo responsable de las trombopenias puedeestar relacionado con la edad. As, en recin nacidos, la su-presin medular debida a una infeccin, o el traspaso de an-ticuerpos antiplaquetarios maternos a travs de la placenta(trombopenia neonatal aloinmune o prpura trombopnicaidioptica [PTI]) son las causas ms frecuentes de estos cua-dros. En nios, generalmente es secundaria a una infeccin

vrica o al aumento de la destruccin plaquetaria, mientrasque en edades avanzadas es ms frecuente un defecto en laproduccin medular. Conviene tener en cuenta que es preci-so comprobar las trombopenias mediante la observacin delfrotis sanguneo con el microscopio ptico, pues los conta-dores celulares electrnicos no son capaces de distinguir lasseudotrombopenias, como las debidas a agregados plaqueta-rios, a macrocitosis, o a satelitismo plaquetario (fig. 2). Parael correcto diagnstico y tipificacin de una trombopenia ge-neralmente se debe realizar: a) anamnesis (enfermedadesasociadas, frmacos, sintomatologa especfica); b) examen f-

sico (hepatoesplenomegalia, focos infecciosos, linfadenopa-ta, tumores); c) anlisis cuidadoso del frotis sanguneo (con-firmar trombopenia, valorar volumen plaquetario, descartaragregados, orientacin hacia determinadas enfermedadeshematolgicas), y si el diagnstico no es seguro d) examenmedular que incluya medulograma y/o biopsia sea (analizarcelularidad e infiltracin medular). En ocasiones se requie-ren pruebas especficas para orientar o confirmar el cuadro,como pueden ser la determinacin de anticuerpos antipla-

quetas, cuantificacin de inmunoglobulinas, anticuerpos an-tinucleares, anticoagulante lpico, serologas para el virus dela inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis, prueba deCoombs directa, pruebas de funcin de rganos (renal, he-ptica, tiroidea), o anlisis citogentico de mdula sea. Lascausas principales de trombopenia vienen recogidas en la ta-bla 1.

Defectos de produccinLa trombopenia adquirida causada por disminucin de laproduccin se observa de forma frecuente y predecible en laaplasia medular, infiltracin maligna de la mdula sea, qui-mioterapia y radiacin. Asimismo, la trombopenia es parte

de la pancitopenia observada en deficiencias nutricionales defolato y vitamina B12. El tratamiento general de estas entida-des es el correspondiente a la enfermedad de base, y el su-plemento de los factores deficitarios. La reduccin del n-mero de plaquetas puede deberse exclusivamente a unadisminucin de la masa de megacariocitos, bien inducida porfrmacos/drogas, bien asociadas a enfermedad vrica. Lassustancias que con mayor frecuencia se asocian a la reduc-cin aislada de megacariocitos son la clorotiazida, el alcohol

y los estrgenos. En general, tras la retirada de la sustanciaresponsable, la trombopenia se suele resolver en intervalosde tiempo que varan de semanas a meses. Respecto a la etio-patogenia vrica, destaca la infeccin por los virus del saram-pin, citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, dengue yhepatitis B, como causa potencial de trombopenia amegaca-rioctica. El tratamiento de estas entidades consiste en la eli-minacin del factor etiopatognico cuando es identificado.La existencia de ditesis hemorrgica debe ser tratada con

concentrados de plaquetas. En la tabla 2 se recoge el trata-miento de las principales alteraciones plaquetarias.

Trombopenias por destruccinTrombopenias inmunes. Autoinmunes. Como consecuen-cia de la unin de anticuerpos, bien producidos de forma es-pecfica contra antgenos plaquetarios trombopenias inmu-nes primarias, o en el contexto de otros cuadrostrombopenias inmunes secundarias, las plaquetas son reti-

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

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Fig. 1. Lesiones purpricas a nivel cutneo. De: M. Almagro. Fondo de imagen enHematologa, 2001. Asociacin de Hematologa y Hemoterapia (AEHH). Reprodu-cida con permiso de la AEHH.

Fig. 2. Frotis de sangre perifrica que muestra falsa trombopenia, debido a la pre-sencia de agregados plaquetarios. De: G. Hurtado, F. Sala, M.T. Ore. Fondo deimagen en Hematologa, 2001. Asociacin de Hematologa y Hemoterapia(AEHH). Reproducida con permiso de la AEHH.



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radas rpidamente de la circulacin por el sistema monocito-macrfago, o destruidas en el torrente sanguneo por la fija-cin de complemento.

La PTI es una entidad que se caracteriza por la existen-cia de una trombopenia relacionada con la presencia de anti-

cuerpos antiplaqueta, con una m-dula rica en megacariocitos y enausencia de una enfermedad subya-cente (tabla 3). La PTI aguda esuna enfermedad de nios de 2-10

aos, que suele aparecer despus deuna infeccin vrica o vacunacin,autolimitada, resolvindose de for-ma espontnea generalmente en unperodo de 2 a 8 semanas. Las for-mas asintomticas o con recuentosde plaquetas > 20 109/l no debenser tratadas. En las formas sinto-mticas o con trombopenias < 20 109 /l, habitualmente se utiliza 1-2mg/kg/da de prednisona oral por21 das. El uso de inmunoglubinaintravenosa (IgIV) (1 g/kg, 1 da) serecomienda si existen hemorragiasgraves con riesgo vital, o si la cifrade plaquetas es < 10 109 /l. LaPTI crnica suele tener un co-mienzo insidioso y no se suele aso-

ciar a un proceso desencadenanteidentificable, afectando a indivi-duos de todas las edades. Muestrauna evolucin natural fluctuante y

generalmente de aos. Debido a que ocasionalmente se ob-servan remisiones espontneas, y a la potencial toxicidad te-raputica, en individuos asintomticos o con cifras de pla-quetas por encima de 30-50 109/l est indicada tan slo la

vigilancia peridica3. Si es preciso, el tratamiento inicial se

ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS,DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS

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TABLA 1

Principales causas de la trombopenia

Defectos de produccin Destruccin y/o secuestro Hereditarias Causas mixtas

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; PTI: prpura trombopnica idioptica; LES: lupus eritematoso sistmico; CID: coagulacin intravascular diseminada; PTT: prpura trombtica trombopnica;SHU: sndrome hemoltico urmico; AR: autosmico recesivo; AD: autosmico dominante.

Infiltracin medular

Leucemias

Sndromes linfoproliferativos

Metstasis

Mieloma mltiple

Mielofibrosis

Dao medular

Insuficiencia medular

Anemia de Fanconi

Radio/quimioterapia

Disminucin de megacariocitos

Amegacariocitosis primaria

Trombopenia cclica

Alteracin en maduracinde megacariocitos

Sndromes mielodisplsicos

Defectos de factores de maduracin:hierro, folatos o vitamina B 12Infeccin por parvovirus o VIH

Alcoholismo

Frmacos: fenilbutazona, cloranfenicol

Inmune

Primaria

PTI

Prpura postransfusional

Prpura neonatal isoinmune

Secundaria

Frmacos: heparina, sales de oro, quinina,quinidina, penicilinas, fenitona, cimetidina,digoxina, cido valproico, -interfern, etc.

Sndromes linfoproliferativos

Enfermedades autoinmunes: LES, sndrome deEvans

Infecciones: virus, bacterias, protozoosNo inmune

Microangiopticas

CID, PTT, SHU

Destruccin grandes vasos/corazn

Sndrome Kasabach-Merrit

Cardiopatas congnitas o adquiridas

By-passcardiopulmonar, catteres, prtesis

Hiperesplenismo

Macrotrombopenias

Sndrome de Bernard Soulier (AR)

Sndrome de May-Hegglin (AD)

Sndrome de Epstein y sndrome de Alport(variantes Fechtner y Sebastin) (AD)

Sndrome de la plaqueta gris (AR)

Macrotrombocitopenia constitucional (AD)

Macrotrombocitemia mediterrnea (AD)

Normotrombopenia

Trombopenia con ausencia de radio (AR)

Sndrome velocardiofacial/DiGeorge (AD)

Sndrome de Jacobsen/Paris-Trousseau(AD)

Trombopenia congnita amegacarioctica(AR)

Microtrombopenia

Sndrome de Wiskott-Aldrich (ligadoa cromosoma X)

Trombopenia ligada al cromosoma X

Hepatopata

Nefropata

Transfusin masiva oexanguinotransfusin, circulacinextracorprea

Dao trmico por calor o fro

Enfermedades tiroideas (hipero hipotiroidismo)

TABLA 2

Tratamiento de las principales alteraciones plaquetarias

Alteracin Tratamiento Dosis

Enfermedades adquiridas

Fallo medular Transfusin de plaquetas si < 10 109/l Seis unidades de CPs estndar o una afresis

PTI (adultos) Prednisona 1 mg/kg/da por va oral

IgIV 1 g/kg por va intravenosa, 2 das

Esplenectoma

Prpura postransfusional Recambio plasmtico diario con PFC 1-1,5 volemias

IgIV 0,4 g/kg/da por va intravenosa, 5 das

Trombopenia inducida Lepirudina 0,4 mg/kg (bolo por va intravenosa);por heparina 0,15 mg/kg/hora por va intravenosa

Danaparoide sdico 2.000 U (bolo por va intravenosa);1.500 U/8-12 horas por va subcutnea

P r pu ra tr om b ti ca R ec am bio p la sm t ico d ia ri o con P FC 1 -1, 5 vo le mi astrombopnica

Hiper espl en ismo Esp lenectoma , s i t rombopen ia grave

Trombopatas Transfusin de plaquetas Seis unidades de CPs estndar o una afresis

Desmopresina 0,3 g/kg por va intravenosa o subcutnea

cido tranexmico 20 mg/kg/da por va oral

Enfermedades congnitas Transfusi n de p laquetas Sei s uni dades de CPs estndar o una a fresi s

Desmopresina 0,3 g/kg por va intravenosa o subcutnea

cido tranexmico 20 mg/kg/da por va oral

FVIIar 90 g/kg por va intravenosa

CPs: concentrados de plaquetas; PTI: prpura trombopnica idioptica; IgIV: inmunoglobulinas intravenosas;PFC: plasma frescocongelado; FVIIar: factor VII activo recombinante.



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realiza con esteroides, bien con prednisona a dosis de 1

mg/kg de peso durante 2-3 semanas, disminuyendo poste-riormente la dosis gradualmente hasta su suspensin, o condexametasona (40 mg durante 4 das cada 28 das). Ante lafalta de respuesta, se puede plantear como terapia de segun-da lnea la esplenectoma, que resulta e ficaz en un 60% de loscasos. Si a pesar de ello persiste la trombopenia sintomtica,se puede optar por tratamientos durante 6 meses con inmu-nosupresin (azatioprina, 6-mercaptopurina o ciclofosfami-da) o infusin peridica de IgIV, habindose descrito remi-siones en el 30%-50% de los pacientes as tratados. En casode sangrados importantes se debe tratar al enfermo con in-munoglobulinas intravenosas y/o con transfusiones de pla-quetas. El riesgo hemorrgico puede disminuir con antifibri-nolticos. En determinadas situaciones, la utilizacin deinmunoglobulina especfica anti-D en pacientes Rh (+) tam-bin puede solventar transitoriamente la trombopenia.

Las trombopenias inmunes secundarias pueden aparecercomo complicacin de una gran variedad de enfermedades

sistmicas, siendo habitualmente indistinguibles de la PTIcrnica. As, hasta en un tercio de los enfermos con lupuseritematoso sistmico (LES) presentan trombopenias. Igual-mente, hasta el 40% de los pacientes portadores de infeccinpor el VIH puede desarrollar un cuadro de PTI crnica.Otras enfermedades autoinmunes asociadas a PTI crnicason la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, lamiastenia gravis, enfermedades del tejido conectivo, enfer-medades inflamatorias intestinales, y la cirrosis biliar. LaPTI crnica tambin se ha asociado a enfermedades linfo-proliferativas o infecciosas distintas al VIH, como el citome-galovirus, mononucleosis infecciosa, hepatitis B, leptospiro-sis, tuberculosis y toxoplasmosis.

En las trombopenias inducidas por drogas, stas suelenactuar como haptenos que se unen a la superficie plaquetariaestimulando la produccin de anticuerpos, o bien fijarse a unanticuerpo circulante, favorecindose as el depsito delcomplejo droga-anticuerpo, sobre la superficie plaquetaria4.

En ambos casos, las plaquetas recubiertas por la inmunoglo-bulina son retiradas por el sistema monocito-macrfago. Eldiagnstico debe realizarse con una detallada anamnesis, ypuede confirmarse con ensayos que demuestran la fijacin deanticuerpos a las plaquetas tan slo en presencia del frmaco(fig. 3). Ante la sospecha de una trombopenia inducida porfrmacos, se deben retirar stos, y seguir un control clinico-biolgico peridico. En la trombopenia inducida por hepari-na (TIH) se producen anticuerpos dirigidos contra el com-

plejo heparina-factor 4 plaquetario, que una vez fijados a lasplaquetas son capaces de unirse por la porcin Fc al receptorinmune celular5. Se produce as una activacin y posteriordestruccin intravascular plaquetaria, que puede condicionarla aparicin de una complicacin frecuente como es la apari-cin de trombosis. Ante la sospecha de TIH estn contrain-dicadas transfusiones de plaquetas por el riesgo protromb-tico que esta medida conlleva. Se retirar inmediatamente elanticoagulante, y se iniciar tratamiento con hirudina (lepi-rudina, bolo de 0,4 mg/kg seguido de 0,15 mg/kg/hora por

va intravenosa) o con danaparoide sdico (bolo de 1.500-3.000 U por va intravenosa seguido de 1.500 U/8-12 horas

por va subcutnea).

Aloinmunes. Las trombopenias aloinmunes resultan de laaccin de aloanticuerpos que reconocen antgenos especfi-cos sobre la membrana de las plaquetas, dando lugar a dosentidades clnicas bien definidas: prpura neonatal aloinmu-ne y prpura postransfusional.

En la prpura neotanal aloinmune, el paso de plaquetasdel feto a la madre cuando entre ambos existe incompatibili-dad de antgenos del sistema plaquetario (HPA) ocasiona laaparicin de anticuerpos antiplaquetarios capaces de atrave-sar la placenta y adherirse a las plaquetas del feto6. Comoconsecuencia, se produce una trombopenia neonatal quesuele resolverse espontneamente a las 2-4 semanas del naci-miento, una vez que los anticuerpos transferidos por la ma-dre desaparecen. Su incidencia es de 1:2.500 embarazos,puede ocurrir hasta en un 30% de los casos durante el pri-mer embarazo, y en general la gravedad del cuadro aumenta

en segundos o posteriores hijos. El tratamiento se restringeexclusivamente al nio en el caso de sndrome hemorrgico,mediante transfusin de plaquetas, siendo ideal utilizar clu-las donadas por madres carentes del antgeno problema, la-

vadas e irradiadas. Adicionalmente, el uso de IgIV puedeacortar el perodo de trombopenia. El manejo de los si-guientes embarazos de estas mujeres se debe llevar a cabo encentros especializados. En otras ocasiones, las trombopeniasneonatales se producen no por una sensibilizacin de la ma-


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TABLA 3

Diferencias entre prpura trombopnica idioptica aguda y crnica

Caractersticas PTI aguda PTI crnica

Edad de comienzo 2-10 aos 20-40 aos

Mujeres:hombres 1:1 3:1

Antecedentes de infeccin Presente Ausente

Recuento de plaquetas < 20 109/l 20 109/l100 109/l

Inicio de sntomas Abrupto Gradual

Duracin 2-6 semanas Aos

Remisin espontnea > 80% casos Infrecuente

PTI: prpura trombopnica idioptica.

Fig. 3. Deteccin de anticuerpos antiplaquetas de tipo IgG debido a la presenciadel inhibidor de la glucoprotena IIb/IIIa, tirofiban, mediante citometra de flujo.La figura muestra la positividad de dichos anticuerpos sobre la plaqueta, de for-ma dosis dependiente, y en presencia exclusivamente del frmaco en la mues-tra (desviacin de histograma hacia la derecha).



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dre contra los antgenos plaquetarios del feto, sino por trans-ferencia transplacentaria de anticuerpos antiplaquetarios encasos de madres afectas de PTI. En estos casos, si la trom-bopenia es intensa, se recomienda tratar a la madre duranteel embarazo (esteroides, inmunoglobulinas). Si no hay mani-festaciones hemorrgicas en el recin nacido se aconseja laabstencin teraputica.

La prpura postransfusional se caracteriza por la apari-cin de una trombopenia aguda y grave, aproximadamente5-10 das despus de una transfusin sangunea7. En el 90%de los casos se trata de mujeres multparas con genotipoHPA-1b/b que reciben su primera transfusin, normalizn-dose estas cifras a las dos semanas, una vez eliminado el an-tgeno circulante. El mecanismo no es claramente conocido,

aunque en el suero del paciente se suele encontrar en el 90%de los casos un potente aloanticuerpo plaquetario anti-HPA-1a, por lo que se especula en una fijacin de antgenos HPA-1aa las plaquetas propias y la subsiguiente destruccin de stas.En pacientes con trombopenia grave y hemorragias con ries-go vital el uso de plasmafresis se acompaa de una rpidarecuperacin del recuento de plaquetas y regresin de la sin-tomatologa.

Trombopenias no inmunes. Microangiopticas. La pr-pura trombtica trombopnica (PTT) y el sndrome hemo-ltico urmico (SHU) son dos enfermedades multisistmicasque se caracterizan por la existencia de trombopenia, anemiahemoltica microangioptica, alteraciones neurolgicas, in-suficiencia renal y fiebre (fig. 4). Estas alteraciones son se-cundarias a una oclusin difusa de la microvasculatura arte-riolar por dao endotelial y aumento de la agregacinplaquetaria, produciendo una disfuncin isqumica de los

rganos8. Clnicamente, la diferencia entre estos dos sndro-mes se sustenta en el mayor compromiso neurolgico en laPTT y en el predominio de la disfuncin renal en el SHU.La coagulacin intravascular diseminada (CID) est ocasio-nada por una activacin generalizada del sistema hemostti-co, lo que ocasiona una masiva formacin de fibrina en el sis-tema vascular y un consumo de factores de coagulacin y

plaquetas, lo que puede resultar en microtrombosis y/o san-grados (coagulopata de consumo)9. La caracterstica clnicams frecuente en la CID es el sangrado, junto con manifes-taciones clnicas secundarias a microtrombosis que puedenocasionar alteraciones renales, pulmonares o cerebrales.

El dao endotelial sistmico es un elemento comn en lapatogenia de la PTT y SHU, lo que se acompaa de la libe-racin de multmeros de factor von Willebrand (FvW) de ta-mao inusualmente grande. En pacientes con PTT se en-cuentran deficiencias (adquiridas o congnitas) en la proteasaplasmtica que degrada los multmeros de FvW de gran ta-mao10. El SHU es frecuente que ocurra en el contexto deinfecciones bacterianas porEscherichia coli, Shigella o neumo-coco, mientras que la CID suele ser secundaria a liberacin

de material de tipo tromboplastnico en el torrente circula-torio.Los datos de laboratorio en los tres sndromes incluyen

anemia microangioptica con esquistocitos (hemates frag-mentados), trombopenia, hiperbilirrubinemia, y aumento deproductos de degradacin de la fibrina (PDF). Mientras queen la PTT y en el SHU las pruebas de coagulacin (tiempoparcial de tromboplastina activado [TTPA] y tiempo de pro-trombina [TP]) no suelen alterarse, y los niveles de fibrin-geno pueden incluso elevarse (reactante de fase aguda), en laCID el nivel de fibringeno suele estar disminuido, y existirun alargamiento tanto del TP como del tiempo de trombina(TT).

El tratamiento de eleccin en la PTT/SHU es el inter-cambio plasmtico diario (65-140 ml/kg) durante un tiempomnimo de una semana; si esto no es posible en el momentoagudo, ha de transfundirse plasma fresco congelado, estandocontraindicadas las transfusiones de plaquetas. En el SHU se

vigilar adems el soporte hidroelectroltico, la hipertensin,y se llevar a cabo la transfusin de plaquetas slo en caso desangrado grave; un 75% de los pacientes requieren hemo-dilisis. La terapia bsica de la CID consiste en tratar la cau-sa desencadenante del cuadro, y en medidas comunes comola transfusin de plaquetas y de crioprecipitados con/sinplasma fresco congelado. El empleo de concentrados de pro-tena C activada debe ser considerado en CID relacionadacon sepsis, aunque debe ser administrada con precaucin enpacientes con trombopenias < 30 109/l, por el incrementoen el riesgo de hemorragia cerebral11. Otras estrategias tera-puticas ms discutidas son la administracin de concentra-dos de antitrombina III, heparina profilctica o agentes anti-fibrinolticos.

Otras causasLas trombopenias se producen ocasionalmente durante elembarazo, especialmente en el tercer trimestre. A pesar de

que en la mayora de las embarazadas la disminucin de lascifras plaquetarias es leve, en un 10% de las mujeres la cadade plaquetas es mayor, aunque raramente son inferiores a 70 109/l. La causa de esta trombopenia es desconocida, y eltratamiento ha de ser conservador, ya que no se asocia a ries-go de sangrado en madre ni en nio. Ms frecuente es la apa-ricin de trombopenia moderada en los casos de preeclamp-sia (15%-20%) y sobre todo en eclampsia (40%). Unsubgrupo de estas pacientes puede presentar hemlisis mi-


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Fig. 4. Frotis de sangre perifrica de un paciente con trombopenia y anemiamicroangioptica. Se aprecia la ausencia en el frotis de plaquetas, as como lapresencia de hemates fragmentados (esquistocitos). De: M.A. Fuertes, R. Cornu-della, F. Gmez. Fondo de imagen en Hematologa, 2001. Asociacin de Hemato-loga y Hemoterapia (AEHH). Reproducida con permiso de la AEHH.



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croangioptica, elevacin de las enzimas hepticas y trombo-penia (sndrome de HELLP), cuadro grave con mortalidadmaterna que vara entre 1%-3% de los casos. La patogeniade estos cuadros es controvertida, pero parece existir unamayor activacin y consumo de plaquetas; el tratamiento pri-mario es la induccin del parto en cuanto la madurez fetal lopermita12.

Las trombopenias tambin se pueden presentar comocomplicacin de infecciones bacterianas, vricas, por hongoso protozoos. Adems de los mecanismos ya comentados dedao medular y destruccin inmune, las infecciones puedenfavorecer la activacin de las plaquetas por la accin de me-diadores de la inflamacin, el dao endotelial, o la vasculitisdifusa. La recuperacin del recuento plaquetario es habitual-

mente paralela a la resolucin del cuadro infeccioso, y lastransfusiones de plaquetas no son necesarias, salvo que el re-cuento de plaquetas sea menor de 20 109/l.

Las trombopenias pueden tambin estar ocasionadas porsecuestro y destruccin, bien en el bazo (hiperesplenismo), oen los grandes vasos (sndrome de Kasabach-Merrit o he-mangioma cavernoso). Esta destruccin aumentada se puedeigualmente favorecer por anomalas anatmicas en el torren-te circulatorio (cardiopatas, catteres, prtesis o circulacinextracorprea).

Trombocitosis

La elevacin de la cifra de plaquetas por encima de 450 109/l puede ser por causa reactiva o primaria13.

Reactivas

La trombocitosis reactiva generalmente se presenta con ci-fras inferiores a 800 109/l, y se asocia a tumores, hemorra-gias, enfermedades inflamatorias, ferropenia o esplenecto-

ma. La trombocitosis no suele tener consecuencias clnicasrelevantes.

PrimariasLa cifra de plaquetas suele estar aumentada en los sndromesmieloproliferativos, fundamentalmente en la trombocitemiaesencial, con recuentos que pueden ser mayores de 1.000 109/l. Por este motivo pueden ocurrir episodios t rombticos,aunque las alteraciones cualitativas plaquetarias presentes enestos cuadros (defectos de grnulos plaquetarios o de proce-sos de liberacin tras activacin; consumo de FvW), puedenocasionar tambin complicaciones hemorrgicas (sndromeparadgico).

Trombopatas

La tabla 4 muestra las principales entidades asociadas a tras-tornos plaquetarios adquiridos. La anomala plaquetaria fun-cional ocurre en numerosas condiciones clnicas adquiridas.

Aqu recogemos las patologas ms frecuentes de este tipo, yque pueden ser clnicamente relevantes, pues muchas altera-ciones se expresan exclusivamente como hallazgos de labora-torio.

Enfermedades sistmicas

Insuficiencia renal crnica. La mayora de los estudios so-bre el defecto hemosttico en la insuficiencia renal crnica(IRC) han abordado aisladamente la patogenia de la hemo-rragia y la aterotrombosis, asumiendo implcitamente queson procesos independientes. Sin embargo, est bien docu-

mentado que la IRC cursa con un proceso inflamatorio sis-tmico, con aumento de citocinas inflamatorias, disfuncinendotelial y activacin de la coagulacin y fibrinlisis que


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TABLA 4

Principales causas de las trombopatas adquiridas

Activacin plaquetaria Protenas circulantes Frmacos Otras

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; PTI: prpura trombopnica idioptica; LES: lupus eritematoso sistmico; CID: coagulacin intravascular diseminada; PTT: prpura trombtica trombopnica;SHU: sndrome hemoltico urmico.

Cardiopatas

Valvulopatas

By-passcardiovascular

Alteraciones vasculares

Aneurisma artico

Hemangioma cavernoso

Enfermedades renales

Aterosclerosis

Microangiopatas

PTT

SHU

CID

Otros

Drepanocitosis

Esplenomegalia masiva

Dao trmico

Inmunoglobulinas

Enfermedades autoinmunes: PTI, LES

Disproteinemias: mieloma mltiple, macroglobulinemiade Waldestrm

Infecciones: septicemia, VIH, mononucleosis infecciosa

Productos de degradacin de fibrina

CID

Terapia fibrinoltica

Hepatopata

Inhibidores de ciclooxigenasa

cido acetilsaliclico

Agentes antiinflamatorios no esteroides

Alteracin de la unin de agonistasa sus receptores

Antibiticos -lactmicos

Tienopirinas: ticlopidina, clopidogrel

Antagonistas de GPIIb/IIIa

Otros

DextranoHalotano

Bloqueadores beta

Nitroglicerina

Etanol

Enfermedades hematolgicas

Sndromes mieloproliferativos

Sndromes mielodisplsicos

Leucemias

Otras

Uremia

Defectos en almacenamientode glucgeno

Cirrosis heptica



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determinan un perfil de laboratorio muy similar al de CIDcrnica, subclnica, que en funcin del balance de estos pro-cesos determinar la tendencia clnica: hemorragia o trom-bosis. Los defectos en la funcin plaquetaria son de causamultifactorial: a) acumulacin de txicos como urea, cidofenlico o guanidinosuccnico; b) descenso de masa eritroci-taria; c) reduccin de masa plaquetaria; d) disminucin de laadhesin plaquetaria por anomalas en los multmeros dealto peso molecular de FvW; e) alteracin en la activacin yagregacin plaquetaria; f) incremento de produccin de fac-tores vasodilatadores por el endotelio, y g) activacin sist-mica de la coagulacin y fibrinlisis. En los pacientes urmi-cos generalmente se observa una prolongacin del tiempo dehemorragia. Aunque la hemorragia espontnea puede ser

rara, sin embargo, procedimientos invasivos como ciruga,traumatismos o lesiones del tubo digestivo pueden ocasionarun sangrado grave. El tratamiento en pacientes con proble-mas hemorrgicos y uremia se basa en la dilisis y en el au-mento de hematocrito con administracin de eritropoyetina.La desmopresina, en dosis de 0,3 g/kg, constituye uno delos pilares en el tratamiento o prevencin de la hemorragia,disminuyendo el tiempo de sangrado hasta en un 75%.Cuando se busca un efecto hemosttico menos inmediato, se

valorar el empleo de estrgenos conjugados y de antifibri-nolticos, como el cido tranexmico (20-25 mg/kg/da).

Insuficiencia heptica crnica. El riesgo de sangrado enpacientes con insuficiencia heptica crnica es elevado. Ade-ms de la hipertensin portal que precipita la hemorragia,con frecuencia se observa esplenomegalia y trombopenia,activacin intravascular de los sistemas de coagulacin y fi-brinlisis, disfibrinogenemia y CID subclnica. Adicional-

mente, un nmero elevado de estos pacientes presenta auto-anticuerpos contra antgenos plaquetarios, lo que no serelaciona con el recuento de plaquetas, pero que podra con-tribuir al defecto de agregacin en la cirrosis heptica. Paramanejar el riesgo hemorrgico de estos pacientes se empleadesmopresina administrada de forma subcutnea o intrave-nosa. La transfusin de concentrados de plaquetas no mejo-ra la funcin de las plaquetas, ni parece acortar el tiempo desangrado.

Enfermedades hematolgicas. El sangrado en enfermeda-des hematolgicas, como la mielodisplasia, generalmente sedebe a defectos funcionales plaquetarios y/o a trombopenia.Se han descrito alteraciones en la adhesin, en la sntesis detromboxano (Tx), y en reacciones de liberacin y agregacinplaquetarias. Las medidas teraputicas generalmente inclu-

yen la transfusin de plaquetas y la terapia antifibrinolticalocal para el sangrado mucoso. Aunque la desmopresina po-

dra ser til, hay que ser cauto en su uso en pacientes ancia-nos con aterosclerosis. Los pacientes con sndromes mielo-proliferativos pueden presentar trombosis arterial o venosapor la trombocitosis, o clnica hemorrgica por los defectosfuncionales plaquetarios. Estos ltimos comprenden anoma-las en los receptores a agonistas, defectos adquiridos en elalmacenamiento de grnulos, alteraciones en la sntesis de ei -cosanoides, agregaciones defectuosas y enfermedad de von

Willebrand adquirida. La desmopresina debe ser utilizada

con cautela en ciertos pacientes por el riesgo hipottico detrombosis. Otras anomalas adquiridas pueden deberse a launin anmala de protenas plasmticas a las plaquetas (anti-cuerpos IgG o IgM; productos de degradacin de fibrina),con capacidad de interferir de forma inespecfica con launin de agonistas a los receptores plaquetarios. Estas alte-raciones se observan en pacientes con mieloma mltiple IgAo IgG, macroglobulinemia de Waldestrm y, ocasionalmen-te, en situaciones de hiperfibrinlisis. Las alteraciones de lafuncin plaquetaria tambin pueden ocurrir en infecciones(vricas o bacterianas), LES o hemofilia, y pueden debersebien al dao plaquetario directo, o a la interaccin de las pla-quetas con IgG o con complejos antgeno-anticuerpo. El tra-tamiento ser el de la enfermedad de base. En casos graves se

puede plantear la plasmafresis o la adsorcin de anticuerposen columnas de Staphylococcus A14.

Secundarias a activacin plaquetariaAlgunas alteraciones adquiridas de la funcin plaquetaria seproducen por anomalas en la interaccin de las plaquetascon los vasos sanguneos, lo que ocasiona activacin, libera-cin del material intracitoplasmtico, y frecuentemente unconsumo de las plaquetas. Estas anomalas se denominan de-fectos adquiridos del almacenamiento de grnulos, y puedendar lugar a manifestaciones hemorrgicas, habitualmente le-

ves o moderadas. Ejemplos de estas entidades lo constituyenlas alteraciones valvulares cardacas, malformaciones vascu-lares (angiomatosis), aterosclerosis, superficies vasculares ar-tificiales, y la ciruga con circulacin extracorprea (CEC).El diagnstico de estos cuadros generalmente es difcil, ha-bindose descrito: a) agregaciones plaquetarias reducidas pordeficiencias en el almacenamiento de grnulos; b) niveles

plasmticos elevados de -tromboglobulina, factor 4 plaque-tario (F4P), tromboxano B2 o trombospondina, cuyo aumen-to indirectamente indica activacin y liberacin; c) deteccinde cambios en la membrana celular que definen activacinplaquetaria, como aumento de selectina P, FVa, o de gluco-protena IIb/IIIa activada, y d) aumento de la adhesin leu-cocito-plaqueta, a travs de receptores plaquetarios expresa-dos tras activacin.

El tratamiento de las ditesis hemorrgicas asociadascon los defectos adquiridos del almacenamiento de grnulosdebe ser el de la enfermedad de base. Los sangrados son ge-neralmente leves, y raramente precisarn profilaxis o terapiacon desmopresina o con transfusiones de plaquetas. En elcaso de la CEC, en los ltimos aos se ha propiciado el usode aprotinina para reducir el sangrado intra y postoperato-rio y limitar el empleo de transfusiones. Estudios recientesrevelan que el cido tranexmico tiene un efecto similar a laaprotinina en el control de la hemorragia en pacientes con

ciruga y CEC electiva, con un coste significativamente me-nor15.

Secundaria a frmacosEl uso de frmacos es la causa ms frecuente de disfuncinplaquetaria adquirida. Estos frmacos presentan un efectoantiplaquetario que por lo general no es suficiente por smismo para causar una hemorragia en individuos sanos, perosu combinacin con otras condiciones que afectan la hemos-


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tasia (por ejemplo: ciruga, infecciones, tratamiento anticoa-gulante, enfermedad de von Willebrand) exacerban el riesgode sangrado patolgico. Algunos frmacos han sido especfi-camente diseados para interferir en la funcin plaquetaria yser usados en la prevencin o tratamiento de las trombosisarteriales. Entre ellos, destacan las tienopiridinas: ticlopidina

y clopidogrel (dirigidas contra el receptor P2Y12 del ADPen plaquetas), y antagonistas del complejo glucoproteicoIIb/IIIa (anticuerpos monoclonales, pptidos cclicos y pep-tidomimticos). No nos referiremos a ellas, ya que sernabordadas en la revisin 4 de esta unidad temtica. Otrosanalgsicos como el cido acetilsaliclico (AAS) y los antiin-flamatorios no esteroideos (AINE), inhiben tambin la fun-cin plaquetaria. El AAS acta acetilando de forma irrever-

sible un residuo serina en el sitio activo de la ciclooxigenasa,impidiendo as la reaccin de sntesis y liberacin de trom-boxano A2. Por ello, el AAS incluso a dosis tan bajas de has-ta 1-2 mg/kg prolonga el tiempo de hemorragia. Este efectoantiplaquetario se detecta a las 2 horas de la ingestin del fr-maco, y permanece durante 4 a 10 das. La duracin de la an-tiagregacin es menor con los AINE (6 a 24 horas), ya queson inhibidores reversibles de la ciclooxigenasa. Se reco-mienda evitar el uso del AAS en cirugas en las que aun san-grados de baja magnitud pueden ocasionar riesgos, como sonla neurociruga o la ciruga ocular. Debe tenerse en cuentaadems, que el etanol u otras drogas con efecto antiplaque-tario pueden potenciar la inhibicin inducida por AAS.

Los antibiticos -lactmicos requieren dosis elevadas ymantenidas (hasta 48 horas) para tener un efecto antiagre-gante, que tambin puede durar hasta 7-10 das. El sangradoasociado a estos frmacos (hematomas, epistaxis, sangradopostquirrgico) generalmente tan slo se observa en pacien-

tes con una tendencia hemorrgica (enfermos graves y conotras alteraciones hemostticas). Tanto la heparina como losfibrinolticos pueden afectar la funcin plaquetaria. Mientrasque no existe evidencia directa que culpe a las plaquetas decontribuir a las hemorragias causadas por la terapia con he-parina, en los sangrados por fibrinolticos se transfunden pla-quetas para mejorar la hemostasia primaria en estos pacien-tes. Los expansores de volumen, dextrano 40 o 70 KD o elhidroxietil almidn pueden adsorberse a la superficie de lasplaquetas e interferir en su actividad durante varias horas,predisponiendo as a un sangrado anormal, especialmente sise asocia heparina a dosis profilctica. Ocasionalmente se de-tectan individuos excepcionalmente susceptibles, sin de-fectos hemostticos aparentes, pero que presentan hemorra-gias tras la toma de cualquiera de estos agentes.

Ante la evidencia de defectos plaquetarios con expresinhemorrgica asociados a frmacos se debe, en primer lugar,retirar el frmaco si la clnica lo justifica, y en caso de san-

grados importantes se debe valorar la transfusin con con-centrados de plaquetas.

Trastornos congnitos

Los trastornos plaquetarios hereditarios incluyen las altera-ciones en el nmero de plaquetas (trombopenias congnitas)

y en su funcin (trombopatas congnitas). Para reconocer

los defectos congnitos plaquetarios han de ser consideradasdos caractersticas clnicas fundamentales: la edad de presen-tacin y la cronicidad de los sntomas. Los casos raros detrombopenia o de alteracin funcional grave generalmentese descubren durante el perodo perinatal o en el momentoen el que el nio comienza a gatear o a andar. Por el contra-rio, los trastornos moderados se identifican ms tarde, en elmomento en que se asocia un dao hemosttico adicional(por ejemplo, menarqua, ciruga o traumatismo, parto). Dehecho, un gran nmero de individuos con defectos plaqueta-rios congnitos puede que nunca tenga un sangrado clnica-mente significativo, y que se identifiquen como trombope-nias moderadas durante la realizacin rutinaria de unhemograma. Aunque pueda parecer que estos cuadros son de

aparicin reciente, es importante preguntar por los recuen-tos plaquetarios previos de los que pudiera disponer el suje-to, y preguntar por su historia personal y familiar de sangra-do (tabla 5). Puesto que muchas de las trombopeniascongnitas presentarn cambios reconocibles en la morfolo-ga plaquetaria, se debe realizar un examen detenido al frotissanguneo de todos los pacientes con un recuento plaqueta-rio bajo. El hallazgo de plaquetas gigantes o de microtrom-bocitos ayuda a estrechar las posibilidades diagnsticas (tabla1). Adems, tanto las plaquetas muy grandes como las muypequeas pueden no ser detectadas como tales por los conta-dores electrnicos, falseando as la cifra real de plaquetas delindividuo.

Trombopenias hereditarias

Debido a la heterogeneidad de estos sndromes, hay varios

criterios de clasificacin. En esta revisin, estos defectos seagruparn en funcin de la existencia o no de patologa aso-ciada (sindrmicos y asindrmicos, respectivamente)16,17.

Trombopenias sindrmicas

Sndrome de Wiskott-Aldrich. Puesto que su herencia seliga al cromosoma X, este sndrome afecta casi exclusiva-mente a varones, y se caracteriza por trombopenia modera-da o grave, eccema, alergia, infecciones recurrentes, y enfer-medades autoinmunes. Una caracterstica que distingue a


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TABLA 5

Evaluacin inicial de una trombopenia

Historia de sangrado PTI Congnita

Comienzo de sangrado Reciente Crnico

Cambios en el estado fsico/medicaciones Evaluar si los

ha habido No cambiosSangrado excesivo en partos/ciruga/ No Sextraccin dental/menstruaciones

Tendencia familiar al sangrado No S

Recuentos plaquetarios previos normales S Noen alguna ocasin

Respuesta a tratamientos previos (esteroides, S NoIgIV, esplenectoma)

Respuesta a transfusiones de plaquetas Pobre Buenincremento

PTI: prpura trombopnica idioptica, IgIV: inmunoglobulinas intravenosas.



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este sndrome es la presencia de plaquetas pequeas (volu-men plaquetario medio [VPM] de 3,5 a 5 fl; normal de 7-11fl) y una cifra de plaquetas entre 5 y 50 109/l. La causa delsndrome es una mutacin del gen que codifica la protena

WAS, por lo que la confirmacin del diagnstico se llevar acabo mediante anlisis gentico. La vida media de estos pa-cientes est en torno a los 20 aos, siendo la infeccin la cau-sa ms frecuente de muerte. El tratamiento consiste en IgIVprofilctica y, si existen sangrados, transfusiones de concen-trados de hemates y plaquetas.

Trombopenia con ausencia de radio (TAR). Se presentaen el recin nacido como trombopenia grave con VPM nor-mal y reaccin leucemoide, con tendencia al aumento del

nmero de plaquetas a lo largo del primer ao de vida. Exis-te una disminucin de megacariocitos en la mdula sea y latransmisin gentica es de tipo autosmico recesivo. Menosfrecuente es la trombopenia amegacarioctica con sinostosisradiocubital, que es un trastorno autosmico dominante ca-racterizado por trombopenia grave, posible prdida de audi-cin neurosensorial, y ocasionalmente otras malformacio-nes.

Enfermedades relacionadas con MYH9. La prdida deaudicin, la alteracin en la funcin renal y la aparicin decataratas son los rasgos caractersticos de estas enfermeda-des. Los sndromes en esta categora incluyen la anomala de

May-Hegglin, el sndrome de Fechtner, el sndrome de Se-bastin y el sndrome de Epstein. Adems de por las caracte-rsticas clnicas mencionadas, estas enfermedades se identifi-can en funcin de la presencia o no de inclusionesneutroflicas (cuerpos similares a los de Dhle) (tabla 6). El

gen mutado en estas 4 macrotrombopenias autosmicas do-minantes ha sido identificado como MYH9, situado en elcromosoma 22. En general, la trombopenia es moderada, yen el diagnstico es importante examinar la sangre perifri-ca en busca de las inclusiones neutroflicas y las plaquetas gi-gantes. Estos individuos no suelen requerir transfusionessanguneas, excepto si van a ser sometidos a procedimientosquirrgicos.

Sndromes velocardiofacial y de DiGeorge. Estos pacien-tes sufren de anomalas cardacas marcadas, insuficiencia deparatiroides y de timo, retraso cognitivo y de aprendizaje, ydismorfia facial (esta caracterstica slo en sndrome ve locar-diofacial). Estos individuos tienen una trombopenia modera-da que no ocasiona un sangrado significativo; la transmisines autosmica dominante, y se debe a deleciones del cromo-soma 22.

Trombopenia de tipo Paris-Trousseau y sndrome deJacobsen. Se trata de una macrotrombopenia autosmicadominante asociada a una delecin de la porcin distal delcromosoma 11, que se asocia a retraso psicomotor y anoma-las faciales y cardacas.

Trombopenias asindrmicas

Trombopenia ligada al cromosoma X. Se trata de una for-ma menos grave de sndrome de Wiskott-Aldrich, en la quela inmunodeficiencia y el eccema no son clnicamente signi-ficativos, y tan slo destaca la presencia de microtrombope-nia.

Macrotrombopenia mediterrnea. En el sur de Europa,existe una forma relativamente frecuente de macrotrombo-penia (70-150 109/l) que se detecta generalmente en anli-sis rutinarios. En un gran nmero de casos, el fenotipo es si-milar al de una heterocigosis del sndrome de BernardSoulier (ver ms abajo). No precisa seguimiento ni terapiaespecfica.

Trombopenia autosmica dominante ligada al cromoso-ma 10.Al igual que el cuadro anterior, es una trombopenia,en este caso con VPM normal, moderada, que no se asocia atendencia hemorrgica (salvo que coincida con situacionesde estrs hemosttico como ciruga o parto).

Trombopenia congnita amegacarioctica. Se debe sos-pechar este cuadro en un recin nacido con trombopeniagrave (< 10 109 /l) y ausencia de megacariocitos en la m-dula sea. Puesto que es un trastorno autosmico recesivo,

ambos padres tienen cifras de plaquetas normales y su fun-cionalidad no est alterada. Los individuos afectados suelenmostrar una tendencia hemorrgica, que suele empeorar ha-cia el final de la primera dcada de la vida. La etiologa delcuadro se basa en mutaciones que afectan al gen que codifi-ca el receptor de la trombopoyetina (MPL, situado en elcromosoma 1). El tratamiento se basa en transfusiones san-guneas y, si es posible, la realizacin de un trasplante alog-nico de progenitores hematopoyticos.

Trombocitopatas hereditarias

Se han caracterizado un nmero de defectos gent icos que seasocian a alteraciones especficas de la funcin plaquetaria(tabla 7). A efectos de organizacin de la revisin, hemosagrupado las trombopatas plaquetarias considerando el as-

pecto funcional principalmente

afectado como consecuencia de laalteracin congnita. As, clasifica-mos las trombopatas en: 1) defec-tos de adhesin, 2) defectos deagregacin, 3) defectos de secre-cin, 4) defectos de transmisin deseales de activacin y 5) defectosde la actividad procoagulante. Al-gunos cuadros, como las deficien-


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TABLA 6

Enfermedades relacionadas con MHY9

Inclusiones Prdida de audicinSndrome Macrotrombopenia neutrof l icas neurosensor ial Nefritis Cataratas

May-Hegglin Presente Presente Ausente Ausente Ausente

Sebastian Presente Presente Ausente Ausente Ausente

Fechtner Presente Presente Presente Presente Presente

Epstein Presente Ausente Presente Presente Ausente



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cias congnitas de los principales receptores plaquetarios, lasglucoprotenas (GP) Ib o GPIIb/IIIa suelen dar lugar a ma-nifestaciones clnicas graves. Sin embargo, la mayor parte delos defectos hereditarios del funcionalismo plaquetario seengloban dentro de las alteraciones en el mecanismo de se-

crecin (trastornos de liberacin o de almacenamiento), y lossangrados debidos a estos cuadros son por lo general mode-rados18.

Defectos congnitos de la adhesin plaquetariaEn situaciones fisiolgicas normales las plaquetas circulan li-bremente en la sangre sin adherirse a las clulas endotelialesque recubren los vasos. Sin embargo, en respuesta al dao

vascular, las plaquetas tienden a adherirse a los elementos dela matriz subendotelial expuesta. Esta adhesin plaquetaria,que constituye el primer eslabn en la cadena de la respues-ta hemosttica, depende principalmente de la interaccin delreceptor plaquetario Ib/IX/V con el FvW del subendotelio,

y a ella contribuye tambin la adhesin al colgeno mediadapor el complejo glucoproteico Ia/IIa y/u otros receptores delcolgeno. La deficiencia congnita en alguno de estos recep-tores, principalmente del complejo Ib/IX/V, es responsablede los defectos congnitos de la adhesin plaquetaria identi-

ficados hasta la fecha.

Sndrome de Bernard Soulier (SBS). Es una enfermedadcon herencia autosmica recesiva debida a un defecto delcomplejo glucoproteico de la membrana plaquetariaGPIb/IX/V, receptor que interviene en la adhesin al endo-telio a travs de su unin al FvW. En general los enfermoshomocigotos presentan un cuadro clnico de sangrado mu-coso grave, mientras que los heterocigotos son asintomti-

cos, pero presentan niveles reducidos de GPIb/IX/V y unadoble poblacin de plaquetas, una de ellas gigante. El diag-nstico de laboratorio de SBS se establece con un tiempo desangrado prolongado aunque en grado variable, una trombo-penia entre moderada e intensa con plaquetas gigantes, algu-

nas incluso del tamao de los linfocitos (fig. 5). La clave deldiagnstico del SBS es la deficiente aglutinacin plaquetariainducida con agentes como el antibitico ristocetina o el ve-neno botrocetina, proceso que requiere una adecuada inte-raccin entre el FvW y el complejo GPIb/IX/V (fig. 6). Porel contrario, la agregacin plaquetaria inducida por otrosagentes (ADP, adrenalina o colgeno) es normal o est mni-


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TABLA 7

Principales trombopatas congnitas

Alteracin Defecto funcional Herencia Trombopenia

Defecto de adhesin

Sndrome de Bernard Soulier GPs Ib, Ib, IX unin de FvW AR S

E nf er me da d d e ps eu do- vo n W il le br an d G PI b adhesin al endotelio AD? S

unin a FvW

Patologa receptores colgeno GPIa/Iia; GPVI unin a colgeno AR? No

Defectos de agregacin

Trombastenia de Glanzmann GPIIb, IIIa unin de fibringeno AR No

agregacin

Defectos de secrecin

Sndrome de la plaqueta gris Grnulos Alteracin en la liberacin de protenas AR S

Deficiencia de grnulos densos Grnulos adhesivas y de agentes amplificadores AD No

Deficiencia conjunta de grnulos alfa y densos Grnulos y de la activacin plaquetaria. Fal lo en agregacin AD No

Defectos en activacin

Alteraciones en liberacin Rutas de endoperxidos y cido araquidnico Agregaciones defectuosas por defectos Poco claro Noalteradas. Puede estar relacionado proteicos funcionales o cuantitativos.con deficiencias de ciclooxigenasa, Liberacin defectuosa del agonista

tromboxano sintetasa o receptor tromboxano A2de tromboxano A2

Alteraciones en la transmisin de seal Receptores de ADP, epinefrina, colgeno, Ruta de activacin alterada, con pobre Poco claro Nofos fodi es terasa , aden il ato ci cl asa mov il izac in de cal ci o in tr acel ul ar

y movilizacin de segundos mensajeros

Alteracin de la actividad procoagulante de plaquetas Fosfatidiltranslocasa Defectuosa actividad procoagulante AD No

AR: autosmico recesivo; AD: autosmico dominante.

Fig. 5. Frotis de sangre perifrica que muestra plaquetas gigantes. Las plaquetasnormales miden aproximadamente 1-4 M, y las plaquetas gigantes son mayoresde 6,5 M, o el 75%-100% el tamao de un hemates normal. De: B. Cuesta, R. Le-cumberri, E. Rocha. Fondo de imagen de Hematologa, 2001. Asociacin de He-matologa y Hemoterapia (AEHH). Reproducida con permiso de la AEHH.



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mamente alterada. El anlisis de la expresin de GP demembrana (mediante ensayos de unin con anticuerpos es-pecficos marcados radiactivamente, por citometra de flujo,por tcnicas electroforticas, o por otros mtodos) lleva aconfirmar la disminucin o ausencia de los elementos cons-tituyentes del complejo Ib/IX/V. La teraputica de los pa-cientes que padecen el SBS se fundamenta en primer lugaren medidas educativas de conducta, a fin de evitar situacio-nes de riesgo traumtico. El uso de frmacos antifibrinolti-cos o de desmopresina puede ser til en algunos individuoscon SBS, pero no hay certeza de su eficacia generalizada entodos los pacientes. Recientemente tambin se ha sugerido lautilidad potencial de la infusin de factor VIIa para detenerel sangrado en enfermos con SBS, aunque este tratamientoes an experimental. En general, ante procesos hemorrgi-

cos graves, o para su prevencin ante situaciones de riesgocomo intervenciones quirrgicas, se recurre a la transfusinde concentrados de plaquetas, a pesar del riesgo de isoinmu-nizacin de los pacientes con SBS. Por ltimo, se ha sugeri-do que los anticonceptivos orales pueden ser beneficiosospara el control de las menorragias.

Sndrome de seudo-von Willebrand. La enfermedad deseudo-von Willebrand, o enfermedad de von Willebrandplaquetaria, es otra patologa asociada a anomalas cualitati-

vas del complejo Ib/IX/V. El hallazgo de laboratorio en estapatologa es una hiperagregabilidad plaquetar en respuesta adosis bajas de ristocetina o botrocetina, debido a la expresinen la superficie de las plaquetas de un complejo Ib/IX/V conuna extraordinaria capacidad de unin al FvW plasmtico.Esta reactividad anormalmente alta con el FvW conduce a suaclaramiento del plasma, y a la agregacin plaquetaria es-pontnea. Otras caractersticas fenotpicas del seudo-von

Willebrand son la trombopenia leve, un tiempo de sangradomoderadamente prolongado, y niveles disminuidos de FvWcon una desproporcionada reduccin de las formas de altopeso molecular.

Los pacientes con seudo-von Willebrand manifiestanepisodios hemorrgicos de suave a moderada intensidad, ygeneralmente de localizacin mucocutnea. Su manejo tera-putico es similar al usado en pacientes con SBS. En la pre-

vencin y resolucin de eventos hemorrgicos se ha de tener

presente que el uso de agentes que aumenten la concentra-cin plasmtica de FvW (por ejemplo con concentrados co-merciales de FVIII/FvW, o la administracin de desmopre-sina) tiene el riesgo potencial de provocar trombopenia, porla mayor velocidad de aclaramiento de las plaquetas conFvW unido.

Patologa de los receptores plaquetarios del colgeno:complejo glucoproteico Ia/IIa y GPVI. Adems de launin FvW-GPIb/IX, la interaccin de las plaquetas con elcolgeno tambin es importante en el proceso de la adhesinplaquetaria al subendotelio daado, especialmente con flujossanguneos de baja velocidad de turbulencia. En la actuali-dad, las glucoprotenas plaquetarias reconocidas como los

principales receptores del colgeno del subendotelio son elcomplejo GPIa/IIa, y la GPVI. La importancia fisiolgica yla trascendencia clnica de los receptores de colgeno hansido puestas de manifiesto no slo por los avances derivadosde estudios in vitro, sino tambin por la identificacin deunos pocos pacientes con trastornos hemorrgicos asociadoscon niveles reducidos de estos receptores, o con la existenciade anticuerpos contra ellos. La escasez de pacientes con pa-tologa en estos receptores del colgeno (GPsIa/IIa), los queadems presentan un fenotipo de sangrado muy moderado,hace que esta patologa no se considere como sospecha ini-cial de trombopata. El diagnstico se establece demostran-do la disminucin de los niveles de estos receptores y, gene-ralmente, salvo estrs hemosttico, los pacientes no precisantratamiento.

Defectos congnitos de la agregacin plaquetaria:tromboastenia de Glanzmann

Para una hemostasia eficaz, las plaquetas inicialmente adhe-ridas a la zona de la lesin tienen que activarse y unirse a lasplaquetas vecinas, formando agregados de creciente tamaohasta la formacin, con la incorporacin de una red de fibri-na, del trombo estable que sella la fisura. Este proceso deagregacin est mediado principalmente por la formacin depuentes de fibringeno entre complejos IIb/IIIa de plaquetas

vecinas. Las anomalas congnitas del complejo IIb/IIIa sonresponsables del trastorno identificado por Glanzmann en1918, y conocido en su honor como tromboastenia deGlanzmann (TG).

Los principales hallazgos de laboratorio en los pacientescon TG son un tiempo de hemorragia prolongado, asociadoa un recuento y morfologa plaquetaria normal, ausencia odisminucin de la retraccin del cogulo, y un profundo de-fecto de agregacin en respuesta a mltiples agonistas pla-quetarios (ADP, colgeno, cido araquidnico y trombina).La TG se transmite, al igual que el SBS, de manera autos-

mica recesiva. Su prevalencia en la poblacin general es de 1-2 casos por milln de habitantes, pero es mucho ms fre-cuente en comunidades con alto grado de consanguinidad.En general, la enfermedad se manifiesta con relevancia clni-ca exclusivamente en los sujetos homocigotos, mientras quelos sujetos heterocigotos son asintomticos, incluso cuandotienen slo el 50% de molculas de complejo IIb/IIIa.

La naturaleza del sangrado en la TG incluye casi siempreprpura, menorragia especialmente en la menarqua, epista-


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Fig. 6. Caracterizacin, mediante citometra de flujo, de un paciente con sndro-me de Bernard Soulier. El panel de la izquierda muestra el mayor tamao de susplaquetas respecto a las del control (desviacin hacia la derecha). El panel dela derecha muestra la ausencia en la superficie de las plaquetas de la gluco-protena Iba (histograma desviado a la izquierda).



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xis y sangrado gingival. Con menor frecuencia se producetambin hematuria y sangrado gastrointestinal, y son raroslos casos de hemartrosis o hematomas en v sceras. El sangra-do por traumas o quirrgico puede ser grave, frecuente porejemplo en las extracciones dentales sin previa profilaxis. Elembarazo y sobre todo el parto y el puerperio son tambinsituaciones de alto riesgo hemorrgico para estos pacientes.El manejo clnico de los enfermos con TG guarda semejan-za con el de pacientes con SBS, y debe incluir en primer lu-gar medidas educativas de comportamiento genrico (higie-ne bucal, revisin mdica rutinaria, etc.). Considerado loimpredecible del sangrado en estos sujetos, est indicado elsoporte transfusional previo a la realizacin de procedimien-tos invasivos, incluso en pacientes sin historia previa de san-

grado grave. En algunos enfermos el uso de agentes antifi-brinolticos, cidos -aminocaproico y tranexmico, puedeser til para la profilaxis del sangrado en situaciones como lasextracciones dentarias, pero su eficacia generalizada no estdemostrada. Recientemente, se han tratado algunos pacien-tes tromboastnicos con rFVIIa, con resultados favorablesdesde el punto de vista hemosttico. No obstante, y de for-ma similar al SBS, este tratamiento es todava experimental,

y se ha descrito un caso de tromboembolismo asociado a lateraputica con este frmaco.

Defectos congnitos de la secrecin plaquetaria:anormalidades granulares

Tras la adhesin al subendotelio, las plaquetas sufren uncambio estructural y morfolgico, desarrollando pseudpo-dos, e inician una reaccin de liberacin por la cual los pro-ductos contenidos en los grnulos (factor 4 plaquetario, -tromboglobulina, trombospondina, factor de crecimiento

derivado de plaquetas, fibringeno, FvW) y de los grnulos (ADP, ATP, calcio, serotonina) son liberados al exterior.Las reacciones de liberacin amplifican la activacin que,como consecuencia, conlleva la agregacin plaquetaria. Lasalteraciones congnitas en el almacenamiento plaquetarioson un grupo heterogneo de trastornos en los que hay unadeficiencia bien de grnulos o de su contenido. Bsicamente,se clasifican como defectos que afectan a los grnulos densoso , a los grnulos o sndrome de plaqueta gris, o tanto agrnulos como . En conjunto, estas alteraciones cursancon una ditesis hemorrgica moderada, que se caracterizapor tendencia al sangrado mucocutneo espontneo, trasintervenciones quirrgicas o en el posparto. El tiempo desangrado por lo general est aumentado y, sobre todo, se in-crementa de forma marcada tras la ingesta de AAS. General-mente, se observa ausencia de la segunda onda de agregacintras activacin con ADP o epinefrina, y una disminucin dela agregacin al colgeno o trombina. El diagnstico de elec-

cin es la demostracin de la deficiencia de grnulos por me-dio de microscopia electrnica.

Sndrome de la plaqueta gris. Es un cuadro autosmico re-cesivo caracterizado por la presencia de grnulos vacos,debido a una incapacidad funcional de stos para acumularsustancias en su interior. Clnicamente se caracteriza pormanifestaciones mucocutneas hemorrgicas moderadas, yfundamentalmente con sangrado posquirrgico o postrau-

mtico, aunque los individuos pueden permanecer asintom-ticos a lo largo de su vida. Es tambin tpica la macrotrom-bopenia moderada, con cifras que pueden variar en un mis-mo individuo a lo largo de su vida (25 a 150 109/l). El frotisde sangre perifrica muestra plaquetas grandes, plidas, conformas ovales (fig. 6). Estos pacientes presentan un tiempode hemorragia alargado, agregaciones disminuidas y expre-sin normal tras activacin de la protena de la membranagranular selectina-P, aunque no de liberacin de sustanciasintragranulares (FvW, fibringeno, FV, F4P, entre otros). Sihay sangrados, el tratamiento consiste en la administracinde desmopresina, y en caso de hemorragia grave la transfu-sin de plaquetas.

Deficiencias de grnulos densos. La deficiencia de grnu-los puede ser un trastorno plaquetario hereditario, o comoun componente de enfermedades multisistmicas. Dentro deestas ltimas se encuadra el sndrome de Hermansky-Pudlak(albinismo oculocutneo, acumulacin excesiva de materialde tipo ceroide en clulas del sistema mononuclear-fagoc-tico, fibrosis pulmonar variable, enfermedad inflamatoriaintestinal, y ditesis hemorrgica), el sndrome de Chediak-Higashi (albinismo oculocutneo parcial, grnulos lisosoma-les gigantes e infecciones pigenas frecuentes), y el sndromede Wiskott-Aldrich (ver arriba). Otras enfermedades que sehan asociado a deficiencia de grnulos son el sndrome deEhler-Danlos, la osteognesis imperfecta y la trombopeniacon ausencia de radio, aunque esta relacin est menos esta-blecida. La deficiencia de grnulos se caracteriza por unaditesis hemorrgica moderada, con sangrado mucocutneo,como epistaxis, petequias, menorragia, y sangrado posqui-rrgico o posparto. Los pacientes con deficiencias de grnu-

los como parte del sndrome de Hermansky-Pudlak suelentener hemorragias ms graves e incluso stas pueden ser le-tales. Aunque los recuentos de plaquetas pueden estar dis-cretamente disminuidos, por lo general stos son normales.El defecto de la liberacin de los grnulos densos de sustan-cias como ADP, serotonina y calcio origina agregaciones de-ficientes a agonistas dbiles, aunque las respuestas a agonis-tas potentes suelen ser normales. En ausencia de otrasanomalas congnitas o de una deficiencia asociada de gr-nulos , la deficiencia de grnulos se transmite como ras-go autosmico dominante. El tratamiento de eleccin enestos cuadros es la administracin de desmopresina, reser-

vando las transfusiones de concentrados de plaquetas a san-grados que puedan ser importantes.

Deficiencia combinada de grnulos alfa y densos. La de-ficiencia combinada de grnulos y se caracteriza por unareduccin parcial y variable en el nmero de estos grnulos,

y una expresin clnica heterognea. Por lo general, la re-duccin en grnulos es mayor que la de . El resto de ha-llazgos de laboratorio es similar, de acuerdo con el grado dedeficiencia, a los descritos en los dos cuadros anteriores.Igualmente, las manifestaciones clnicas y el tratamiento nodifieren a los sealados en deficiencias aisladas bien de gr-nulos o . En casos espordicos se ha descrito asociacincon neoplasias hematolgicas, lo que ha sugerido que en estecuadro pudiera haber un protooncogn que regulara la ma-


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duracin de megacariocitos y de neutrfilos. La presentacinfamiliar de estos cuadros sugiere una herencia autosmica.

Defectos congnitos de los elementos implicadosen la transmisin de seales de activacin plaquetariaEn muchos pacientes la funcin de las plaquetas est altera-da, con fallos en la agregacin y/o la secrecin, a pesar de laausencia de alteraciones congnitas de los grnulos plaqueta-rios o de los receptores adhesivos. En estos casos, es posibleque la patologa subyacente sea una disfuncin congnita dela activacin plaquetaria. Este proceso es un complejo fen-meno que incluye la unin de agonistas a sus receptores es-pecficos, la transmisin de seales de activacin general-mente por acoplamiento del receptor con protenas G, la

activacin de enzimas efectoras como nucletido ciclasas ofosfolipasas, la generacin o movilizacin de segundos men-sajeros (nucletidos cclicos, inositoles fosfato, calcio, etc.).Subsiguientemente, se produce la cascada de cambios bio-qumicos (fosforilacin de protenas, activacin de recepto-res, secrecin, etc.) y estructurales (cambio de forma, reor-ganizacin del citoesqueleto, emisin de pseudpodos) quedan paso al estado de plaqueta activada. Reconocida la tras-cendencia fisiolgica del proceso de la activacin plaquetariae identificados sus elementos clave, resulta claro que la defi-ciencia congnita de alguno de estos elementos puede refle-

jarse en un funcionamiento anormal de las plaquetas.Dada la variedad de elementos potencialmente afectados,

los pacientes con deficiencias de la activacin plaquetariaconstituyen un conjunto muy heterogneo. A pesar de estaheterogeneidad, estos pacientes se asemejan fenotpicamen-te, cursando con ditesis hemorrgicas muy moderadas, si-milares por ejemplo a las de los sujetos tratados con AAS, y

de localizacin cutneo-mucosa. En general, estos pacientesno requieren tratamiento, y son suficientes medidas educati-

vas de prevencin de riesgo. Ante situaciones de riesgo he-morrgico previsible (exodoncia, intervenciones quirrgi-cas), puede plantearse el uso preventivo de desmopresina oantifibrinolticos, y rara vez ser preciso recurrir a la transfu-sin de componentes sanguneos. Considerando el carctermuy moderado del trastorno hemorrgico asociado a estapatologa, que normalmente no requerir atencin mdica,no es de extraar que la mayora de los individuos afectados nosean nunca identificados, y por ello la verdadera incidencia esdesconocida. No obstante, el reconocimiento cientfico deestas alteraciones potenciales ha conllevado a la identifica-cin de pacientes con alteracin de la activacin plaquetaria,con una frecuencia igual o superior a la de otras trombopat-as ms clsicas como el SBS o la TG.

En ausencia de pruebas ms especfi cas para la caracteri-zacin del defecto subyacente, los hallazgos tpicos en pa-

cientes con patologa de la activacin son cifras normales deplaquetas, pruebas de coagulacin y nivel de FvW normal, yun tiempo de sangrado normal o alargado. El cambio de for-ma y la aglutinacin inducida por ristocetina no suelen estarafectados, mientras que la agregacin plaquetaria con dosismoderadas o bajas de la mayora de agonistas muestra gene-ralmente ausencia de la segunda onda de agregacin. A dosisaltas de agonistas el patrn de agregabilidad es normal. Exis-ten muy pocos casos en los que se haya conseguido caracte-

rizar de forma precisa la alteracin molecular responsable dela alteracin funcional de la activacin plaquetaria.

Alteraciones congnitas de la actividad procoagulantede las plaquetasCuando las plaquetas se activan se produce la externalizacinde fosfolpidos de carga negativa, en especial la fosfatidilseri-na. Este proceso contribuye en la funcin hemosttica, yaque estos fosfolpidos de carga negativa soportan el ensam-blaje de los complejos procoagulantes. La consecuencia finales la generacin local de trombina, y subsiguientemente dela fibrina que estabiliza el trombo sobre la zona de lesin vas-cular. Clsicamente, la contribucin de las plaquetas al pro-ceso de la coagulacin se ha definido como actividad factor 3

plaquetario. Se ha identificado una patologa congnita de-nominada sndrome de Scott, causada por una deficienciacongnita autosmica recesiva, en alguna de las enzimas res-ponsables de la externalizacin de fosfatidilserina, como lafosfatidiltranslocasa. En los pacientes afectados de este sn-drome, la capacidad de formar trombos estables est dismi-nuida, lo que favorece una sintomatologa hemorrgica queincluye el sangrado excesivo tras extracciones dentarias, trau-matismos, o ciruga, epistaxis y hematomas. El cuadroopuesto es el sndrome de Stormorken, caracterizado por so-breexpresin de actividad procoagulante basal, que paradji-camente no cursa con predisposicin a trombosis, sino contendencia al sangrado. El tratamiento de los pacientes coneste tipo de patologa se ha basado mayoritariamente en latransfusin de plaquetas o sangre. Un paciente con sndromede Scott ha sido tratado de manera eficaz con concentra-dos de complejo protrombnico; sin embargo estos frmacospueden inducir trombosis por lo que su utilizacin, si proce-

de, se ha de restringir a episodios de sangrado grave.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis

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