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Cromosomas metafásicos humanos, cadauno formado por dos cromátidas herma-

nas unidas por un centrómero.

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Introducción a la Genética

1

CONCEPTOS DEL CAPÍTULO• Utilizando plantas de guisante, Mendel desveló los

principios fundamentales de la genética de latransmisión. El trabajo de otros demostró que los genesse encuentran en los cromosomas y que las cepasmutantes se puede utilizar para cartografiar genes enlos cromosomas.

• El descubrimiento de que el DNA codifica la informacióngenética y la resolución de la estructura del DNA y delmecanismo de la expresión génica constituyen elfundamento de la genética molecular.

• El desarrollo de la tecnología del DNA recombinanterevolucionó la genética y es el fundamento de lasecuenciación del genoma, incluyendo al Proyecto delGenoma Humano.

• La biotecnología utiliza la técnica del DNArecombinante para producir bienes y servicios enmuchas área, entre las que se encuentran la agricultura,la medicina y la industria. El uso de la biotecnología ha

planteado muchos problemas legales y éticos queimplican la patente de organismos genéticamentemodificados y el uso de la terapia génica.

• Los organismos modelo se han utilizado engenética desde principios del siglo XX. El amplioconocimiento genético obtenido de estosorganismos, acoplado con la tecnología del DNArecombinante y la genómica, hace útiles estosorganismos como modelos para estudiarenfermedades humanas.

• La tecnología genética se está desarrollando másrápidamente que la política, las leyes y lasconvenciones en la utilización de esta tecnología.La educación y participación son elementos claveen el amplio uso de esta tecnología.

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Desde nuestra perspectiva de principios del siglo XXI, po-demos mirar hacia atrás y preguntarnos cuándo co-menzó a afectar nuestras vidas la interacción entre latecnología genética y la sociedad. ¿Comenzó cuando la tecno-logía del DNA recombinante se utilizó para producir insulina,cuando el primer alimento obtenido mediante ingeniería gené-tica alcanzó un lugar en el mercado o cuando la terapia génicase utilizó por primera vez para tratar una enfermedad genética?Aunque cada uno de estos es un paso importante en la utiliza-ción del conocimiento genético que afecta a la sociedad, noscentraremos en un caso en donde el uso de la tecnología gené-tica afecta a la ciudadanía de todo un país. Este caso capta cómola genética tiene un impacto significativo en la sociedad y pro-porciona una idea de las implicaciones futuras cuando se hayandesarrollado más avances y aplicaciones.

En diciembre de 1998, comenzó a plantearse una contro-versia a los 270.000 habitantes de Islandia. Después de mesesde acalorado debate, el parlamento islandés aprobó una leyotorgando a deCODE, una compañía de biotecnología con sedeen Islandia, una licencia para crear y manejar una base de datosllamada IHD (Icelandic Health Sector Database) con informa-ción detallada codificada (para asegurar el anonimato) de losregistros médicos de todos los residentes de Islandia. La leytambién permitía a deCODE referencias cruzadas sobre la in-formación médica del IHD con una amplia base de datos ge-nealógicos de los archivos nacionales. Además, deCODE puedecorrelacionar información en estas dos bases de datos con losresultados de los perfiles de DNA obtenidos de donantes is-landeses. La combinación de enfermedad, genealogía y gené-tica es un recurso potente, disponible exclusivamente paradeCODE, que puede vender esta información a investigadoresy compañías por un periodo de 12 años.

Éste no es un argumento para una película como Gattaca,sino un caso real de la interacción en curso entre la genética yla sociedad cuando comenzamos un nuevo siglo. El desarrolloy uso de estas bases de datos en Islandia ha incitado a la crea-ción de proyectos similares en otros países. El mayor empeñoes el del «UK Biobank», iniciado en Gran Bretaña en 2003. Allí,una enorme base de datos con información genética de 500.000británicos, se compilará a partir de un grupo inicial de 1,2 mi-llones de residentes. La base de datos se utilizará para investi-gar genes de susceptibilidad que controlan caracteres complejos.

Proyectos similares para desarrollar bases datos a nivel na-cional se han anunciado en Estonia, Lituania, Suecia, Singapury el Reino de Tonga, lo que ilustra el impacto global de la tec-nología genética.

En los Estados Unidos, programas a menor escala que im-plican a decenas de miles de individuos se están desarrollandoen la Clínica Marshfield, en Marshfield, Wisconsin; en la Uni-versidad Northwestern de Chicago, Illinois y en la UniversidadHoward en Washington, D.C.

¿Por qué deCODE seleccionó Islandia para tal proyecto?Por varias razones, el pueblo islandés es una caso único de uni-formidad genética, que raramente se ve o es accesible a la in-

vestigación científica. Este alto grado de parentesco genéticoviene de la repoblación de Islandia hace unos 1.000 años poruna pequeña población fundadora de origen principalmenteescandinavo y celta, de las reducciones poblacionales periódi-cas por enfermedades y desastres naturales que redujo todavíamas la diversidad genética y, hasta hace pocas décadas, de laescasez de inmigrantes que introdujeran nuevos genes en la po-blación. Así, para los genéticos que intentan identificar genesque controlan enfermedades complejas, la población islandesatiene una tremenda ventaja. Debido al sistema de atención sa-nitaria estatal, existen registros médicos de todos los residen-tes desde principios del siglo XX. La información genealógicaesta disponible en los Archivos Nacionales y eclesiales de casitodos los residentes y de más de 500.000 individuos de los750.000 estimados que siempre han vivido en Islandia. A pesarde la controversia asociada, el proyecto ya ha tenido cierto nú-mero de éxitos en su honor. Los científicos de deCODE hanidentificado genes asociados con mas de 25 de las enfermeda-des mas corrientes, como el asma, infartos cardíacos, apople-jía y osteoporosis.

En el reverso de estos éxitos hay temas sobre la privacidad,el consentimiento y la comercialización –temas en el centro demuchas controversias que surgen de la aplicación de la tecno-logía genética. Los científicos, e igualmente los no científicos,están considerando el destino y control de la información ge-nética a medida que se adquiere, y el papel de la ley y de la so-ciedad en las decisiones acerca de cómo y cuándo utilizar latecnología genética. Por ejemplo, ¿cómo se debe usar el cono-cimiento de la secuencia nucleotídica completa del genoma hu-mano? Más que en cualquier otro momento de la historia de laciencia, encarar las cuestiones éticas que rodean a la tecnolo-gía emergente es ahora tan importante como la información quese obtiene de dicha tecnología.

Cuando comience Vd. el estudio de la genética, sea sensi-ble a cuestiones y temas como los que acabamos de describir.Nunca ha habido un momento tan excitante para formar partede la ciencia, pero nunca ha sido más notoria la necesidad deprudencia y conocimiento de los temas sociales. Este texto lecapacitará para lograr una comprensión profunda de la gené-tica actual y de sus principios subyacentes. A lo largo del ca-mino, disfrute de su estudio, pero admita muy seriamente suresponsabilidad como genético principiante.

De Mendel al DNA en menos de un siglo

Ya que los procesos genéticos son esenciales para la compren-sión de la vida misma, muchos piensan que la disciplina de lagenética se asienta en el centro de la biología. La informacióngenética dirige la función celular, determina en gran medida laapariencia externa de los organismos y sirve de unión entre ge-neraciones en todas las especies. En sí mismo, el conocimientogenético es esencial para la comprensión completa de otras

1.1

2 Capítulo 1 Introducción a la Genética


disciplinas, como la biología molecular, la biología celular, fi-siología, evolución, ecología, sistemática y etología. Por con-siguiente, la genética unifica la biología y constituye su núcleo.Así, no es sorprendente que la genética tenga una larga y ricahistoria. Nuestro punto de partida para esta historia es el jardínde un monasterio en la Europa central de la década de 1860.

El trabajo de Mendel sobre la transmisión de los caracteresEn este jardín (Figura 1.1) Gregor Mendel, un monje agustino,realizó durante una década una serie de experimentos utili-zando el guisante. En su trabajo, Mendel demostró que los ca-racteres pasan de padres a hijos de una manera predecible. Desu trabajo concluyó que los caracteres de los guisantes, comola altura de la planta y el color de la flor, están controlados porunidades hereditarias discretas que ahora llamamos genes.Además concluyó que los genes que controlan un carácterestán en parejas, y que los miembros de cada pareja se separanen la formación de los gametos. Su trabajo se publicó en 1866,pero fue en gran parte ignorado hasta que fue parcialmente re-producido y citado en artículos por Carl Correns y otros alre-dedor de 1900. Habiéndose confirmado por otros, los hallazgos

de Mendel se reconocieron como la base de la transmisión delos caracteres en el guisante y en todos los organismos supe-riores. Su trabajo constituye el fundamento de la genética, quese define como la rama de la biología que trata del estudio dela herencia y la variación.

La teoría cromosómica de la herencia:Conectando Mendel y meiosisMendel hizo su trabajo antes de que se conociera la estructuray el papel de los cromosomas. Unos veinte años después de sutrabajo, los avances en microscopía permitieron a los investi-gadores identificar a los cromosomas (Figura 1.2) y estable-cer que en los organismos eucariotas (que tienen núcleo ysistema membranoso celular), cada especie tiene un númerocaracterístico de cromosomas denominado el número diploide(2n). Por ejemplo, los humanos tienen un número diploide de46 (Figura 1.3). En las células diploides los cromosomas se

1.1 De Mendel al DNA en menos de un siglo 3

FIGURA 1.1 El jardín del monasterio en donde GregorMendel realizó sus experimentos con el guisante de jardín. En 1866, Mendel desarrolló los postulados principales de lagenética de la transmisión.

FIGURA 1.2 Imagen coloreada de cromosomas mitóticoshumanos, visualizados con el microscopio electrónico debarrido.

FIGURA 1.3 Imagen coloreada de la dotación cromosómicade un varón. Dispuestos de esta manera, la dotación sedenomina cariotipo.


encuentran formando parejas, llamados cromosomas homó-logos. Los miembros de cada pareja son idénticos en tamañoy situación del centrómero, una estructura a la que se engan-chan las fibras del huso en la división.

Además, los investigadores de las últimas décadas del si-glo XIX describieron el comportamiento de los cromosomas enlas dos formas de división celular, la mitosis y la meiosis. Enla mitosis (Figura 1.4), los cromosomas se copian y se distri-buyen de tal manera que cada una de las dos células hijas re-sultantes reciben una dotación diploide de cromosomas. Lameiosis es una forma de división celular asociada con la for-mación de los gametos en los animales y de las esporas en mu-chos vegetales. Las células producidas por meiosis reciben unasola copia de cada cromosoma, llamado el número haploide(n) de cromosomas. Esta reducción en el número de cromoso-mas es esencial si los descendientes que surgen de dos game-tos tienen que mantener el número constante de cromosomascaracterístico de sus padres y de otros miembros de su especie.

A principios del siglo XX, Walter Sutton y Theodore Boveriadvirtieron, independientemente, que los genes y los cromo-somas tienen propiedades en común y que el comportamientode los cromosomas en la meiosis es idéntico al comportamientode los genes durante la formación de los gametos. Por ejemplo,los genes y los cromosomas se encuentran formando parejas ylos miembros de un par de genes y los miembros de un par decromosomas se separan durante la formación de los gametos.Basándose en estos paralelismos, propusieron que los genes sontransportados por los cromosomas (Figura 1.5). Esta propuestaes la base de la teoría cromosómica de la herencia, que afirmaque los caracteres hereditarios están controlados por genes queresiden en los cromosomas, que son fielmente transmitidos através de los gametos, manteniendo la continuidad genética degeneración en generación.

Variación genética

Al mismo tiempo que se propuso la teoría cromosómica de laherencia, los científicos comenzaron el estudio de la herenciade caracteres en la mosca de la fruta, Drosophila melanogas-ter. Muy pronto se descubrió una mosca con ojos blancos (Fi-gura 1.6) en una botella que tenía moscas normales con ojosrojos (tipo silvestre). Esta variación se había producido pormutación, un cambio heredable en el gen que controla el colordel ojo. Las mutaciones cromosómicas afectan al número y es-tructura de los cromosomas. La mutaciones, génicas o cromo-sómicas, se definen como cambios heredables y son la fuentede toda la variación genética.

La variante génica descubierta en Drosophila es un alelo delgen para el color del ojo. Los alelos se definen como formasalternativas de un gen. Diferentes alelos pueden producir dife-rencias en los rasgos observables, o fenotipo de un organismo.La dotación de alelos que lleva un organismo para un carácterdado se denomina genotipo. Utilizando genes mutantes comomarcadores, los genéticos han sido capaces de cartografiar lalocalización de los genes en los cromosomas.


FIGURA 1.4 Estadio de la mitosis (anafase) cuando loscromosomas (teñidos de azul) se separan.

I

quetas escutelares, scojos blancos, w

ojos color rubí, rb

alas sin venas transversas, cv

quetas chamuscadas, sn

ojos romboidales, lz

ojos color bermellón, v

cuerpo oscuro, s

alas festoneadas, sd

ojos en Barra, B

ojos color carne, car

tamaño pequeño, lf

FIGURA 1.5 Cromosoma I (cromosoma X) de D. melanogaster,mostrando la localización de muchos genes. Los cromosomaspueden contener cientos de genes.


La investigación de la naturaleza química de los genes: ¿DNA o proteínas?El trabajo sobre los ojos blancos de Drosophila demostraba queel carácter mutante tenía un patrón de herencia que podía atri-buirse a un único cromosoma, confirmando la idea de que losgenes se encuentran en los cromosomas. Una vez sabido esto,los investigadores centraron su atención en identificar cuál erael componente químico de los cromosomas que lleva la infor-mación genética. Hacia la década de 1920, se identificaron elDNA y las proteínas como los principales componentes quí-micos de los cromosomas. Las proteínas son los componentesmas abundantes de las células. Hay un gran número de proteí-nas distintas y debido a su distribución universal en el núcleoy en el citoplasma, muchos investigadores creyeron que lasproteínas podrían ser las portadoras de la información genética.

En 1944, Avery, MacLeod y McCarty, tres investigadoresdel Instituto Rockefeller de Nueva York, aportaron pruebas ex-perimentales de que el DNA era el portador de la informacióngenética en las bacterias. Esta evidencia, aunque clara, no con-venció a muchos científicos influyentes. Pruebas adicionales delpapel del DNA como portador de la información genética vi-nieron de otros investigadores que trabajaban con virus que in-fectan y matan a la bacteria Escherichia coli (Figura 1.7). Unode estos virus, llamado bacteriófago, o brevemente fago, constade una cubierta proteica que rodea al DNA. Estos experimen-tos demostraron que la cubierta proteica del virus se quedafuera de la célula, mientras que el DNA entra en la célula y di-rige la síntesis y construcción de mas fagos. Este trabajo fue una

prueba más de que el DNA lleva la información genética. Nue-vos experimentos en los siguientes años proporcionaron prue-bas sólidas de que el DNA, y no las proteínas, es el materialgenético, sentando las bases del trabajo para establecer la es-tructura del DNA.

El descubrimiento de la doblehélice inició la era del DNArecombinante

Una vez que se aceptó que el ácido nucleico en la forma delDNA lleva la información genética, los esfuerzos se centraronen descifrar la estructura del DNA, y el mecanismo medianteel cual la información almacenada en esta molécula se expresapara dar lugar al fenotipo observable. Esto se consiguió en losaños siguientes; los investigadores aprendieron cómo aislar yhacer copias de regiones específicas de la molécula de DNA,abriendo el camino para la era de la tecnología del DNA re-combinante.

La estructura del DNA y del RNAEl DNA es una molécula larga, como en escalera, que formauna doble hélice. Cada cadena de la hélice es una molécula li-neal formada por subunidades llamadas nucleótidos. En elDNA hay cuatro nucleótidos diferentes. Cada nucleótido delDNA tiene una de las cuatro bases nitrogenadas —A (ade-nina), G (guanina), T (timina) o C (citosina). Estas cuatro basesconstituyen el alfabeto genético, o código genético, que endistintas combinaciones especifica finalmente la secuencia deaminoácidos de las proteínas. Uno de los grandes descubri-mientos del siglo XX fue llevado a cabo en 1953 por James Wat-son y Francis Crick, que establecieron que las dos cadenas delDNA son complementarias entre si, de tal manera que los pel-daños de la escalera de la doble hélice constan de los pares de

1.2

1.2 El descubrimiento de la doble hélice inició la era del DNA recombinante 5

FIGURA 1.6 El color rojo normal del ojo en Drosophila(abajo) y el mutante de ojos blancos (arriba).

FIGURA 1.7 Micrografía electrónica de una fago Tinfectando a la bacteria E. coli.


bases A5T o G9C. Como veremos en un capítulo posterior,esta relación complementaria entre adenina y timina y entreguanina y citosina es esencial para la función génica. Esta re-lación sirve de base tanto para la replicación del DNA comopara la expresión génica. Durante ambos procesos, las cadenasdel DNA sirven de molde para la síntesis de moléculas com-plementarias. En la Figura 1.8 se muestran dos representacio-nes de la estructura y de los componentes del DNA.

El RNA, otro ácido nucleico, es químicamente similar alDNA. El RNA tiene en sus nucleótidos un azúcar diferente (laribosa en lugar de la desoxirribosa), y la base nitrogenada ura-cilo en lugar de la timina. Además, en contraste con la doblehélice del DNA, el RNA es en general de cadena sencilla. Esmuy importante que pueda formar estructuras complementariascon una cadena del DNA.

Expresión génica: Del DNA al fenotipoComo se advirtió anteriormente, la complementariedad es labase para la gestión de la expresión génica. Este proceso co-mienza con la transcripción de la información química delDNA en RNA (Figura 1.9). Una vez que se ha transcrito unamolécula de RNA complementaria a una de las cadenas delDNA, el RNA dirige la síntesis de las proteínas. Esto se realizacuando el RNA —llamado RNA mensajero o mRNA— se unea un ribosoma. La síntesis de las proteínas bajo la dirección delRNA se denomina traducción (parte inferior de la Figura 1.9).Las proteínas, como producto final de los genes, son políme-ros formados por monómeros de aminoácidos. Hay 20 amino-ácidos diferentes en los seres vivos.

¿De qué manera la información contenida en el RNA dirigela inserción de aminoácidos específicos en las cadenas de pro-teínas cuando están siendo sintetizadas? La respuesta es ahoramuy clara. El código genético consiste en una serie lineal detripletes de nucleótidos presentes en las moléculas de mRNA.Cada triplete refleja la información almacenada en el DNA y

especifica la inserción de un aminoácido concreto en la cadenade proteína en crecimiento. Esto se realiza por la acción de mo-léculas adaptadoras llamadas ARN de transferencia (tRNA).Dentro del ribosoma, los tRNA reconocen la información co-dificada en los tripletes del mRNA y especifican el aminoácidoadecuado para su inserción en la proteína durante la traducción.

Como la discusión anterior muestra, el DNA fabrica RNA,que muy a menudo fabrica proteínas. Estos procesos, conoci-dos como el dogma central de la genética, se dan con gran es-pecificidad. Utilizando un alfabeto de sólo cuatro letras (A, T,C y G), los genes dirigen la síntesis de proteínas altamente es-pecíficas que en conjunto sirven de base para todas las funcio-nes biológicas.

Las proteínas y la función biológicaComo hemos mencionado, las proteínas son los productos fi-nales de la expresión génica. Estas moléculas son responsablesde conferir las propiedades que atribuimos a los seres vivos. Lanaturaleza diversa de la función biológica descansa en el hecho


A

G C

GC

T

AT

P

P

P

P

P

P

P

P

Azúcar(desoxirribosa)

Nucleótido

Fosfato

Pareja de basescomplementarias(timina-adenina)

FIGURA 1.8 Esquema de la estructura del DNA, que ilustra lanaturaleza de la doble hélice (a la izquierda) y loscomponentes químicos que forman cada cadena (a laderecha).

DNA

mRNA

Ribosoma

Proteína

Traducción

Complejode traducción

Transcripción

FIGURA 1.9 La expresión génica implica la transcripción delDNA a mRNA (arriba) y la traducción (centro) del mRNA en unribosoma a proteína (abajo).


de que las proteínas se fabrican a partir de 20 aminoácidos di-ferentes. En una cadena proteica de unos 100 aminoácidos delongitud, en cada posición puede haber cualquiera de los 20aminoácidos; el número de proteínas distintas con 100 amino-ácidos, cada una con una secuencia única, es igual a

20100

Ya que 2010 es algo mas de 10 billones, ¡imagine cuán grandees 20100! Obviamente, la evolución se ha aprovechado de unaclase de moléculas con un potencial enorme de diversidad es-tructural para que sirvan de sostén principal a los sistemas bio-lógicos.

La clase más numerosa de proteínas son las enzimas (Fi-gura 1.10). Estas moléculas son catalizadores biológicos queesencialmente permiten que las reacciones biológicas se pro-duzcan a un ritmo que sustente la vida en las condiciones queexisten en la Tierra. Disminuyendo la energía de activación delas reacciones, el metabolismo puede darse bajo la dirección delas enzimas a la temperatura corporal.

Hay incontables proteínas distintas de las enzimas que soncomponentes esenciales de las células y de los organismos.Entre estas se encuentra la hemoglobina, el pigmento de losglóbulos rojos que transporta el oxígeno; la insulina, hormonapancreática; el colágeno, molécula del tejido conjuntivo; laqueratina, molécula estructural del pelo; las histonas, proteí-nas de la estructura de los cromosomas en eucariotas; la actinay la miosina, proteínas contráctiles del músculo y las in-munoglobulinas, los anticuerpos del sistema inmune. El po-tencial para tan diversas funciones descansa en la enormevariación de la estructura tridimensional de las proteínas. Estaestructura viene determinada por la secuencia lineal de ami-noácidos que constituyen la molécula. Para cerrar el círculo, esta

secuencia viene dictada por la información almacenada en elDNA de un gen que se transfiere al RNA, el cual dirige la sín-tesis de las proteínas. El DNA fabrica RNA que luego fabricaproteínas.

Conexión entre genotipo y fenotipo: la anemiafalciformeUna vez que se ha sintetizado la proteína, su acción o locali-zación en la célula juega un papel en la producción de un fe-notipo. Cuando la mutación altera un gen, puede eliminar oalterar la función de la proteína, y dar lugar a un fenotipo alte-rado. Para seguir la cadena de sucesos que llevan de la síntesisde una proteína al fenotipo, examinaremos la anemia falci-forme, un trastorno genético humano. La anemia falciforme estáocasionada por una forma mutante de hemoglobina, la prote-ína que transporta el oxígeno desde los pulmones a las célulasdel cuerpo (Figura 1.11). La hemoglobina es una moléculacompuesta de dos proteínas distintas, la �-globina y la �-glo-bina, codificada cada una por un gen distinto. Cada moléculade hemoglobina funcional tiene dos cadenas de �-globina y dosde �-globina. En la anemia falciforme, una mutación en el genque codifica la �-globina da lugar a la sustitución de 1 amino-ácido de los 146 de la proteína. La Figura 1.12 muestra partede la secuencia del DNA, los codones del mRNA y la secuen-cia de aminoácidos de las formas normal y mutante de la �-glo-bina. Advierta que en la anemia falciforme, la mutación implicael cambio de un nucleótido del DNA, haciendo que el codón 6 del mRNA pase de GAG a GUG, que a su vez cambia en la�-globina el aminoácido número 6 de ácido glutámico a valina.Los otros 145 aminoácidos de la proteína no cambian por estamutación.

1.2 El descubrimiento de la doble hélice inició la era del DNA recombinante 7

FIGURA 1.10 Conformación tridimensional de una proteína.La secuencia de aminoácidos de la proteína se representacomo una cinta.

FIGURA 1.11 La molécula de hemoglobina, mostrando lasdos cadenas alfa y las dos cadenas beta. Una mutación en elgen para la cadena beta da lugar a moléculas dehemoglobina anormales y a la anemia falciforme.


Los individuos con dos copias mutantes del gen de la �-glo-bina tienen anemia falciforme. La mutación da lugar a que lasmoléculas de hemoglobina de los glóbulos rojos polimericencuando la concentración de oxígeno es baja, formando largas ca-denas que distorsionan la forma del glóbulo rojo (Figura 1.13).Cuando los glóbulos rojos son falciformes, bloquean el flujo desangre en los capilares y en los vasos pequeños, ocasionando gra-ves daños a los tejidos, al corazón, al cerebro, a los músculos ya los riñones. La anemia falciforme puede provocar ataques delcorazón y apoplejía y puede ser fatal si no se trata. Además, lascélulas sanguíneas deformadas se lisan fácilmente, provocandoanemia al reducirse el número de glóbulos rojos en circulación.Así, todos los síntomas de esta enfermedad están ocasionadospor el cambio de un solo nucleótido en un gen que cambia unaminoácido de los 146 de la molécula de �-globina, subrayandola íntima relación entre genotipo y fenotipo.

El gen de la �-globina no se expresa hasta pocos días des-pués del nacimiento, por lo que la proteína mutante no se puededetectar antes del nacimiento. Sin embargo, utilizando la tec-nología del DNA recombinante, se puede detectar el gen mu-tante antes del nacimiento. Además, también se puedendeterminar los genotipos de los familiares y de otros, haciendoposible que las personas sepan si son portadoras de una copiamutante del gen y si tienen riesgo de tener hijos afectados.

La genómica tuvo su origen en latecnología del DNA recombinante

La era del DNA recombinante comenzó a principios de la dé-cada de 1970, cuando los investigadores descubrieron que lasbacterias se protegen de la infección de los virus sintetizandoenzimas que restringen o previenen la infección cortando elDNA vírico en puntos específicos. Una vez roto, el DNA víricono puede dirigir la síntesis de más partículas del fago, quecuando se liberan, matan la célula bacteriana infectada. Loscientíficos se dieron cuenta rápidamente de que tales enzimas,llamadas enzimas de restricción, podrían utilizarse para cor-tar el DNA de cualquier organismo en secuencias nucleotídi-cas específicas, dando lugar a una serie de fragmentos demanera reproducible. Esta fue la base para el desarrollo de laclonación, que consiste en producir un gran número de copiasde estos fragmentos de DNA.

Fabricando moléculas de DNA recombinante y clonando el DNAMuy poco después de descubrirse que las enzimas de restricciónse podían usar para producir fragmentos de DNA específicos, sedesarrollaron métodos para insertar dichos fragmentos en mo-léculas de DNA portadoras, llamadas vectores, y transferir lacombinación del vector con el fragmento de DNA (una moléculade DNA recombinante) a una bacteria en donde se producencientos o miles de copias, o clones, del vector y de los fragmentosde DNA (Figura 1.14). Estas copias clonadas se pueden recuperarde las bacterias y aislarse grandes cantidades del fragmento deDNA clonado. Una vez que se obtuvieron por clonación degrandes cantidades de fragmentos de DNA específicos, se utili-zaron de muchos modos distintos: para aislar genes, para estu-diar su organización y expresión y para estudiar su secuencianucleotídica y evolución. Además de preparar grandes cantida-des de DNA específico para investigación, las técnicas de DNArecombinante fueron el fundamento de la industria biotecnoló-gica (descrita en la siguiente sección de este capítulo).

A medida que las técnicas se fueron perfeccionando, fue po-sible clonar fragmentos de DNA cada vez mayores, prepa-rando el camino para clonar el genoma de un organismo, queabarca a todo el DNA que tiene un organismo. La colección declones que contiene un genoma completo se denomina biblio-teca genómica. En la actualidad se dispone de bibliotecas ge-nómicas de cientos de organismos.

1.3


.........

B-GLOBINA NORMAL

B-GLOBINA MUTANTE

DNA...........................TGAACU CCU

GGA CTCGAG

CTC............

TGA GGA CAC CTC............

GAG............

ACU CCU GUG CTC............

thr pro glu glu

thr pro val glu

mRNA........................ Aminoácido..............

DNA...........................mRNA........................Aminoácido..............

.........

FIGURA 1.12 El cambio en un solo nucleótido del DNA en elgen que codifica a la �-globina (CTC → CAC) da lugar a uncodón alterado en el mRNA (GAG → GUG) y a la inserción deun aminoácido diferente (glu → val), produciendo unaversión alterada de la proteína �-globina, dando lugar a laanemia falciforme.

FIGURA 1.13 Glóbulos rojos normales (redondos) yfalciformes. Los glóbulos falciformes bloquean los capilares ylos pequeños vasos sanguíneos.


un esfuerzo internacional, patrocinado federalmente, para se-cuenciar el genoma humano y los genomas de varios organis-mos modelo utilizados en la investigación genética. Por lasmismas fechas, se iniciaron otros proyectos genómicos, pa-trocinados por la industria. El primer genoma de un orga-nismo de vida libre, una bacteria (Figura 1.15), se secuencióy se publicó en 1995 por científicos de una compañía de bio-tecnología.

En 2001, el consorcio público del Proyecto Genoma Hu-mano y un proyecto genómico privado acometido por «CeleraCorporation», publicaron el primer borrador de la secuencia delgenoma humano, que cubría cerca del 96 por ciento de la partedel genoma que tiene genes. En 2003, se completó y publicóla secuencia de los genes que quedaban. El trabajo se centraahora en la secuenciación de regiones no codificantes del ge-noma. Al mismo tiempo, también se secuenciaron los genomasde cinco organismos, utilizados en investigación genética, Es-cherichia coli (bacteria), Saccharomyces cerevisiae (levadura),Caenorhabditis elegans (nemátodo), Drosophila melanogaster(mosca de la fruta) y Mus musculus (ratón)

A medida que se multiplicaron los proyectos genómicos yse depositaron mas genomas secuenciados en las bases dedatos, surgió una nueva disciplina para el estudio de los geno-mas, la genómica. La genómica utiliza la información de lassecuencias nucleotídicas de las bases de datos para estudiar laestructura, función y evolución de los genes y de los genomas.La genómica esta cambiando drásticamente la biología, desdeuna ciencia basada en el laboratorio a una combinación de ex-perimentos de laboratorio con tecnología de la información. Losgenéticos y otros biólogos pueden utilizar la información de lasbases de datos, que disponen de secuencias de ácidos nuclei-cos, proteínas y redes de interacciones génicas, para contestarcuestiones experimentales en cuestión de minutos, en lugar demeses o años.

1.3 La genómica tuvo su origen en la tecnología del DNA recombinante 9

Molécula de DNArecombinante

Vector

Fragmento de DNA

Introducción en una bacteria

Clones producidos

FIGURA 1.14 En la clonación, un vector y un fragmento deDNA, producido al cortar con enzimas de restricción, se unenpara producir una molécula de DNA recombinante, que setransfiere a una bacteria, en donde se clona produciendomuchas copias por replicación de la molécula recombinante ypor división de la bacteria.

Secuenciación de genomas: el ProyectoGenoma HumanoUna vez que se dispuso de bibliotecas genómicas, los cientí-ficos comenzaron a considerar la forma de secuenciar todos losclones de una biblioteca genómica de un modo organizado paraobtener la secuencia nucleotídica del genoma de un orga-nismo. El Proyecto Genoma Humano comenzó en 1990 como

FIGURA 1.15 Micrografía electrónica coloreada deHaemophilus influenzae, bacteria que fue el primerorganismo de vida libre cuyo genoma se secuenció. Estabacteria da lugar a infecciones respiratorias y meningitis enhumanos.


La tecnología del DNA recombinante no solo ha aceleradoenormemente el ritmo de la investigación, dando lugar a nue-vos campos de estudio como proyectos genoma y genómicos,sino que también ha potenciado a la industria biotecnológica,que ha crecido en los últimos 25 años para convertirse en unaparte importante de la economía de los EE.UU.

El impacto de la biotecnologíaestá creciendo

Discretamente y sin llamar la atención, los productos y servi-cios biotecnológicos se están introduciendo y están revolucio-nando muchos aspectos de la vida diaria en los Estados Unidos.La especie humana ha utilizado microorganismos, vegetales yanimales durante miles de años, pero el desarrollo de la tecno-logía del DNA recombinante y las técnicas asociadas nos per-miten modificar genéticamente a los organismos de nuevosmodos y utilizarlos, a ellos o a sus productos, para mejorar nues-tra vida. La biotecnología es el uso comercial de estos orga-nismos modificados o de sus productos. Se encuentra en elsupermercado, en los despachos de los médicos, en farmacias,grandes almacenes, hospitales y clínicas, granjas, invernaderos,observancia de la ley, apoyo a los niños por orden judicial e in-cluso en industrias químicas. Examinaremos el impacto de labiotecnología en ciertos aspectos de la vida diaria.

Vegetales, animales y suministro de alimentoLa modificación genética de plantas cultivadas es una de lasáreas de la biotecnología que ha tenido una más rápida expan-sión. La atención se ha centrado en caracteres como la resis-tencia a herbicidas, a insectos y a virus, el incremento en elcontenido de aceite y otros (Tabla 1.1). Actualmente, en los Es-tados Unidos se han aprobado para uso comercial alrededor deuna docena de plantas cultivadas modificadas genéticamente,con muchas más en los campos de ensayo. El maíz y la soja re-

1.4

sistente a herbicidas se cultivaron por primera vez hacia me-diados de 1990, y en la actualidad, cerca del 40 por ciento dela cosecha de maíz y del 80 por ciento de la de soja están ge-néticamente modificadas. Además, más del 60 por ciento de lacosecha de canola y del 70 por ciento del algodón se cultivande cepas genéticamente modificadas. Se estima que más del 60por ciento del alimento procesado en los Estados Unidos tieneingredientes de plantas cultivadas modificadas genéticamente.

Esta transformación agrícola no se ha producido sin con-troversia. Las críticas se refieren a que el uso de vegetales re-sistentes a herbicidas dará lugar a la dependencia de losherbicidas en la gestión de las malas hierbas y finalmente puededar lugar a malas hierbas resistentes a herbicidas. Otros avisande que los caracteres de las plantas modificadas genéticamentepodrían pasar a plantas silvestres de una manera que dieralugar a cambios irreversibles en los ecosistemas. Examinare-mos estos temores en el Capítulo 22.

La biotecnología también se está usando para mejorar nu-tritivamente a las plantas cultivadas. Más de la tercera parte dela población mundial utiliza el arroz como dieta de primera ne-cesidad, pero muchas variedades de arroz tienen poca o ningunavitamina A. La deficiencia en vitamina A es el origen de másde 500.000 casos de ceguera en los niños cada año. Una cepagenéticamente modificada, llamada arroz «golden», tiene ni-veles elevados de los dos compuestos que el organismo trans-forma en vitamina A. En la actualidad se está ensayando el arroz«golden», que estaría disponible para su siembra en un futurocercano y la intención es reducir o eliminar esta carga de en-fermedad. En otras plantas, como el trigo, el maíz, las alubiasy la mandioca, también están siendo modificadas para mejorarsu valor nutritivo, incrementando su contenido en vitaminas yminerales.

La ganadería lanar y vacuna ha sido clonada comercial-mente durante más de 25 años, principalmente por el métodode escisión del embrión. Este método se utiliza para producirdos animales de primera en lugar de uno. En 1996 se clonó laoveja Dolly (Figura 1.16) por un método nuevo, transfiriendoel núcleo de una célula adulta diferenciada a un óvulo enu-cleado. Este método de transferencia nuclear hace posible laproducción de cientos o incluso miles de descendientes con loscaracteres deseados. La clonación mediante transferencia delnúcleo tiene muchas aplicaciones en la agricultura, el deportey la medicina. Algunos caracteres deseables, como la elevadaproducción de leche o la velocidad de los caballos de carreras,no aparecen hasta el estado adulto; ahora se pueden clonar losanimales con estos caracteres utilizando células diferenciadas.En aplicaciones médicas, los investigadores han transferidogenes humanos a los animales, por lo que cuando son adultosproducen proteínas humanas en su leche. Mediante la seleccióny clonación de animales con elevados niveles de producción deproteínas humanas, las compañías biofarmaceuticas puedenproducir un rebaño con una tasa alta y uniforme de producciónde proteínas. Las proteínas humanas se utilizan como medica-mentos y ahora se están comprobando proteínas de animales


▲

TABLA 1.1 ALGUNOS CARACTERESGENÉTICAMENTE MODIFICADOS

EN PLANTAS CULTIVADAS

Resistencia a herbicidasMaíz, Soja, Arroz, Algodón, Remolacha, Canola1

Resistencia a insectosMaíz, Algodón, Patata

Resistencia a virusPatata, Calabaza amarilla, Papaya

Contenido alterado en aceite Soja, Canola

Maduración retrasadaTomate

1 Nota del traductor: Canola es el nombre comercial de una variedad deBrassica napus.


transgénicos como tratamiento de enfermedades. como el en-fisema. Si tiene éxito, estas proteínas estarán disponibles co-mercialmente muy pronto.

¿A quién pertenecen los organismostransgénicos?Una vez obtenidos, ¿se pueden patentar los animales y vege-tales transgénicos? La respuesta es sí. La Corte Suprema de losEstados Unidos decidió en 1980 que se pueden patentar losorganismos vivos y el primer organismo modificado mediantela tecnología del DNA recombinante se patentó en 1988 (Fi-gura 1.17). Desde entonces, se han patentado docenas de ve-

getales y animales. La ética de patentar organismos vivos esun tema controvertido. Los que apoyan patentarlos arguyen quesin la posibilidad de patentar los productos de investigaciónpara recuperar su coste, las compañías de biotecnología no in-vertirían en investigación y desarrollo a gran escala. Ademásarguyen que las patentes son un incentivo para desarrollarnuevos productos, ya que las compañías obtendrán los bene-ficios de haberse arriesgado a conseguir nuevos productospara el mercado. Los críticos arguyen que patentar organismos,como plantas cultivadas, concentrará la propiedad de la pro-ducción de alimentos en manos de un pequeño número decompañías biotecnológicas, haciendo a los agricultores de-pendientes económicamente de las semillas y pesticidas pro-ducidas por estas compañías y reduciendo la diversidadgenética de las plantas cultivadas, ya que los agricultores des-cartarán las variedades locales, que podrían albergar genesimportantes para la resistencia a las plagas y a las enfermeda-des. Para resolver este y otros temas en relación con la bio-tecnología y su utilización, se necesita una combinación deconcienciación pública, educación, política social liberal y le-gislación.

Biotecnología en genética y medicinaLa biotecnología, en forma de pruebas genéticas y terapiagénica, ya es una parte importante de la medicina. Esta tecno-logía figurará en la práctica médica del siglo XXI. La im-portancia de desarrollar pruebas y tratamientos para lasenfermedades genéticas se subraya por la estimación de quemás de 10 millones de niños y adultos de los Estados Unidossufrirán alguna forma de dolencia genética y que cada parejaque espera un hijo tiene aproximadamente un riesgo del 3 porciento de tenerlo con alguna forma de anomalía genética. Seconocen ahora las bases moleculares de cientos de dolenciasgenéticas (Figura 1.18). Por ejemplo, se han clonado los genespara la anemia falciforme, fibrosis quística, hemofilia, distro-fia muscular, fenilcetonuria y muchos otros trastornos genéti-cos. Estos genes clonados se utilizan para la detección prenatalde fetos afectados. Además, los padres también pueden cono-cer su estatus de «portadores» para un gran número de tras-tornos genéticos. La combinación de las pruebas genéticas yel consejo genético da a las parejas información objetiva sobrela decisión que pueden tomar acerca del embarazo. En la ac-tualidad se dispone de pruebas genéticas para cientos de en-fermedades genéticas hereditarias, y este número crecerácuando se identifiquen, se aíslen y se clonen más genes. El usode las pruebas genéticas y de otras tecnologías, incluida laterapia génica, ha planteado problemas éticos que todavía setienen que resolver.

En lugar de comprobar un gen cada vez para descubrir si al-guien tiene un gen mutante que puede afectar a sus hijos, seestán desarrollando tecnologías que permitirán explorar el ge-noma de un individuo para determinar el riesgo personal de des-arrollar una dolencia genética o de tener un hijo afectado. Estatecnología utiliza un aparato llamado microseries de DNA o

1.4 El impacto de la biotecnología está creciendo 11

FIGURA 1.16 Dolly, una oveja Finn Dorset clonada dematerial genético de una célula mamaria adulta. Junto a ellaBonnie, su primer corderito.

FIGURA 1.17 El primer organismo modificado por ingenieríagenética que se patentó, ratones de la cepa onc, susceptible amuchos tipos de cánceres. Estos ratones se diseñaron paraestudiar el desarrollo del cáncer y para diseñar nuevosfármacos anticancerígenos.


chips de DNA (Figura 1.19). Cada «chip» contiene miles decampos, cada uno con un gen distinto. De hecho, los «chips»que llevan el genoma humano están disponibles comercial-mente, siendo posible examinar el genoma completo de cual-quiera para comprobar qué enfermedades genéticas lleva elindividuo o puede desarrollar. La tecnología de «chips» deDNA tiene también otras muchas aplicaciones, como compro-bar la expresión génica en células cancerosas para desarrollarterapias diseñadas para formas específicas de cáncer.

Además de comprobar las anomalías genéticas, los clínicospueden transferir genes normales a individuos afectados con en-fermedades genéticas mediante un procedimiento conocidocomo terapia génica. Aunque inicialmente tuvo éxito, fallosterapéuticos y la muerte de pacientes han retardado su des-arrollo. Avances recientes en métodos de transferencia génicapueden reducir los riesgos implicados y parece cierto que la te-rapia génica se convertirá en una herramienta importante para


Distrofia muscular Deterioro progresivo de los músculos Enfermedad de Gaucher

Deficiencia enzimática crónica que se encuentra frecuentemente entre los judíos Ashkenazi

Síndrome de Ehlers-DanlosEnfermedad del tejido conjuntivo

Retinosis pigmentariaDegeneración progresiva de la retina

Enfermedad de HuntingtonEnfermedad degenerativa del sistema nervioso, de aparición tardía y letal

Poliposis adenomatosa familiar (FAP) Pólipos intestinales que degeneran en cáncer de colon

HemocromatosisAbsorción anormalmente elevada de hierro de la dieta

Ataxia espinocerebelar Destrucción de nervios del cerebro y de la espina dorsal, dando lugar a la pérdida del control muscular

Fibrosis quísticaMucosidad en los pulmones que interfiere con la respiración

Síndrome de Werner Envejecimiento prematuro

MelanomaTumores que se originan en la piel

Neoplasia endocrina múltiple, Tipo 2 Tumores en glándulas endocrinas y otros tejidos

Anemia falciforme Anemia hereditaria crónica, en la que los glóbulos rojos adquieren forma de hoz, obstruyendo arteriolas y capilares

Fenilcetonuria (PKU) Error congénito del metabolismo; si no se trata resulta en retraso mentalRetinoblastoma

Tumor juvenil en los ojos

Enfermedad de Alzheimer Trastorno degenerativo del cerebro marcado por senilidad prematura

Enfermedad de Tay-Sachs Trastorno hereditario mortal que implica al metabolismo de los lípidos, que se presenta a menudo en judios Ashkenazi

Enfermedad poliquística del riñon Quistes que dan lugar a riñones dilatados y fallos renales

Cáncer de mama El 5% de todos los casos

Neurofibromatosis (NF1) Tumores benignos del tejido nervioso debajo de la piel

Amiloidosis Acumulación en los tejidos de una proteína fibrilar insoluble

Distrofia miotónica Forma de distrofia muscular en adultos

Hipercolesterolemia familiar Colesterol extremadamente elevado

Deficiencia inmune ADA Primer trastorno hereditario tratado con terapia génica

Esclerosis lateral amiotrófica (ALS) Enfermedad nerviosa degenerativa de aparición tardía y letal

Síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa Trastorno disgestivo potencialmente letal

Adrenoleucodistrofia (ALD)Enfermedad mortal del sistema nervioso

Azoospermia

Hemofilia A Deficiencia en la coagulación

Número decromosomas

humanos

1YX 23

45

6

7

8

910

11121314

1516

17

18

1920

2122

Prueba de DNA normalmente disponible

FIGURA 1.18 Esquema de la dotación de cromosomas humanos, mostrando la localización de algunos genes cuyas formasmutantes dan lugar a enfermedades hereditarias. Las situaciones que se pueden diagnosticar utilizando análisis de DNA seindican con un punto rojo.

FIGURA 1.19 Una microserie de DNA. La placa de cristalcontiene miles de campos a los que se unen moléculas deDNA. Utilizando esta microserie, se puede comprobar el DNAde un individuo para detectar copias mutantes de genes.


tratar anomalías hereditarias. De hecho, cuanto mas sabemosacerca de las bases moleculares de las enfermedades humanas,mas terapias se pueden desarrollar. Gran parte de la investiga-ción actual sobre enfermedades genéticas humanas se basa enla utilización de organismos modelo.

Los estudios genéticos confían en la utilización de organismosmodelo

Después del redescubrimiento del trabajo de Mendel en 1900,la investigación genética en un gran número de organismosconfirmó que los principios de la herencia que él describióeran de aplicación universal para animales y vegetales. Aun-que se continuó trabajando sobre la genética de muchos orga-nismos distintos, gradualmente los genéticos centraron suatención en un pequeño número de ellos, como Drosophila, elratón (Mus musculus) y el maíz (Zea mays) (Figura 1.20).Estos organismos fueron populares principalmente por dos ra-zones: primero, estaba claro que los mecanismos genéticoseran los mismos en la mayoría de los organismos, y segundo,estas especies tenían varias ventajas para la investigación ge-nética. Eran fáciles de reproducir, tenían ciclos biológicos re-lativamente cortos, daban lugar a muchos descendientes y elanálisis genético era bastante directo. Con el tiempo, los in-vestigadores crearon un amplio catálogo de cepas mutantes decada especie. Estas mutaciones se estudiaron cuidadosamente,se caracterizaron y se cartografiaron. Debido a su genéticamuy bien desarrollada, estas especies se convirtieron en orga-nismos modelo, que definimos como organismos utilizadospara el estudio de procesos biológicos básicos, como los pro-cesos celulares normales así como también trastornos genéti-

1.5

cos y otras enfermedades. Los organismos modelo, como ve-remos en capítulos posteriores, se usan para estudiar muchosaspectos de la biología, como el envejecimiento, el cáncer, elsistema inmunológico y el comportamiento.

La serie actual de organismos modelo en genéticaGradualmente, otras especies también se han convertido en or-ganismos modelo para la investigación en genética y en biolo-gía moderna. Hacia mediados del siglo XX, los virus (como losfagos T y el fago lambda) y los microorganismos (como la bac-teria Escherichia coli, la levadura Saccharomyces cerevisiae yel hongo Neurospora crassa) se han utilizado como modelos(Figura 1.21). Algunos de estos se eligieron por las razones in-dicadas mas arriba, mientras que otros se seleccionaron porquepermitían estudiar mas fácilmente sobre ciertos aspectos ge-néticos.

En la última parte del siglo, se seleccionaron y desarrolla-ron como organismos modelo tres nuevos organismos. Cadauno comenzó como un sistema utilizado para estudiar algunosaspectos del desarrollo embrionario. Para estudiar el sistemanervioso y su papel en el comportamiento se eligió como sis-tema modelo al nemátodo Caenorhabditis elegans [Figura1.22(a)]. Es pequeño, fácil de cultivar, tiene un sistema nerviososon sólo unos cientos de células y tiene un programa invaria-ble de especificación celular durante el desarrollo. Arabidop-sis thaliana [Figura 1.22(b)] es una pequeña planta, con un ciclobiológico corto, que puede cultivarse en el laboratorio. Se uti-lizó primero para estudiar el desarrollo de la flor, pero hallegado a ser un organismo modelo para el estudio de muchosotros aspectos de biología vegetal. El pez cebra, Danio rerio,[Figura 1.22(c)] tiene varias ventajas para el estudio del de-sarrollo de los vertebrados; es pequeño, se reproduce rápida-

1.5 Los estudios genéticos confían en la utilización de organismos modelo 13

FIGURA 1.20 La primera generación deorganismos modelo en el análisis genéticoincluían (a) al ratón, (b) al maíz y (c) a la mosca de la fruta.



FIGURA 1.21 Entre los microorganismos que se han convertido en organismos modelo para estudios genéticos se encuentran (a) la levadura Saccharomyces, (b) la bacteria E. coli y (c) el hongo Neurospora.

(a)

(c)

(b)

FIGURA 1.22 La tercera generación de organismos modeloen genética incluyen (a) al nemátodo C. elegans, (b) a la planta Arabidopsis y (c) al pez cebra.


mente y el huevo, el embrión y las larvas son transparentes. Encada una de estas especies, los genéticos reunieron gran númerode mutantes, haciendo que estos organismos sean modelos úti-les para el estudio, no sólo del desarrollo, sino también de unagran variedad de otros procesos biológicos en biología animaly vegetal.

Algunos de los primeros organismos modelo se utilizanahora para estudiar unos pocos problemas, o han sido reem-plazados por otros organismos modelo. Neurospora, que unavez fue un organismo básico en genética, ha sido desplazadopor la levadura y ahora se utiliza principalmente para investi-gar sobre temas especializados, como los ritmos circadianos.El maíz ha sido reemplazado en gran parte por Arabidopsiscomo organismo modelo para el estudio de las fanerógamas.

Organismos modelo y enfermedades humanas

El desarrollo de la tecnología del DNA recombinante y los re-sultados de los proyectos de secuenciación de los genomas,han confirmado que la vida tiene un origen común, y por ello,los genes con funciones similares en distintos organismos tie-nen una estructura y secuencia del DNA similar o idéntica.Además, la capacidad de transferir genes entre especies hahecho posible desarrollar modelos de enfermedades humanasen organismos como las bacterias, hongos, vegetales y anima-les (Tabla 1.2). Por estas razones, el Proyecto Genoma Hu-mano incorporó proyectos para secuenciar los genomas decinco organismos modelo, además del genoma humano. Otrosproyectos genoma han secuenciado los genomas de los restan-tes organismos modelo, así como los genomas de cientos deorganismos.

Puede parecer extraño estudiar una enfermedad humana,como el cáncer de colon, utilizando E. coli, pero los procesosbásicos de reparación del DNA (el DNA es defectuoso enalgunas formas de cáncer de colon) es el mismo en ambosorganismos, y el gen implicado (mutL en E. coli y MLH1 en hu-manos) es el mismo en ambos organismos. Aun más importante,

E. coli tiene la ventaja de ser más fácil de cultivar (las célulasse dividen cada 20 minutos) y es más fácil de producir y estu-diar mutaciones nuevas en el gen mutL para ayudar a com-prender como funciona. Este conocimiento puede conducirfinalmente al desarrollo de fármacos y otras terapias para tra-tar el cáncer de colon humano.

Otros organismos modelo, como la mosca Drosophila me-lanogaster, se están utilizando para estudiar enfermedades hu-manas concretas. Durante varias décadas se han identificado enDrosophila muchos genes mutantes que producen fenotipos conanormalidades en el sistema nervioso, como anormalidades enla estructura del cerebro, aparición en la edad adulta de la de-generación del sistema nervioso y defectos visuales como la de-generación de la retina. La información de los proyectos desecuenciación de genomas indica que casi todos los genes tie-nen equivalentes en humanos. Como ejemplo, los genes im-plicados en una enfermedad humana compleja de la retina,llamada retinosis pigmentaria, son idénticos a los genes rdgBy rdgC de la degeneración de la retina en Drosophila. El estu-dio de estas mutaciones en Drosophila ayuda a la disección deesta enfermedad compleja y a identificar la función de losgenes implicados.

Utilizando la tecnología del DNA recombinante, se estáusando Drosophila como modelo para estudiar enfermedadesdel sistema nervioso humano, transfiriendo un gen de la en-fermedad humana a las moscas. De este modo, es posiblecrear modelos para enfermedades humanas concretas. Lasmoscas que llevan genes humanos se utilizan para estudiar losefectos de estos genes mutantes sobre el desarrollo y funcióndel sistema nervioso y de sus componentes. Además de estu-diar al mismo gen mutante, el sistema modelo se puede utili-zar para estudiar genes que afectan a la expresión de genes deenfermedades humanas y comprobar los efectos de fármacosterapéuticos sobre la acción de estos genes, estudios que sondifíciles o imposibles de hacer en los humanos. Este plantea-miento de transferir genes a Drosophila se está utilizandopara estudiar casi una docena de anomalías neurodegenerati-vas humanas, como la enfermedad de Huntington, la enfer-medad de Machado-Joseph, la distrofia miotónica y elAlzheimer.

A medida que lea el texto, encontrará estos organismosmodelo una y otra vez en el análisis genético de procesos bio-lógicos básicos. Recuerde, que no solo tienen una rica historiaen genética, sino que también son la frontera en el estudio deanomalías genéticas humanas y enfermedades infecciosas. Re-cuerde que la comprensión de cómo un gen controla un procesoen la levadura es relevante para la comprensión del mismo geny del mismo proceso en células normales humanas.

El desarrollo y utilización de organismos modelo es solouna de las formas genéticas y biotecnológicas que están cam-biando rápidamente muchos aspectos de la vida diaria. Comose discute en la sección siguiente, todavía tenemos que alcan-zar un consenso en cómo y cuándo esta tecnología es acepta-ble y útil.

1.5 Los estudios genéticos confían en la utilización de organismos modelo 15

TABLA 1.2 ORGANISMOS MODELOPARA ESTUDIAR ENFERMEDADES

HUMANAS

Organismo Enfermedades humanas

E. coli Reparación del DNA; cáncer de colon y otroscánceres

Levadura Ciclo celular; cáncer, Síndrome de WernerDrosophila Marcaje celular; cáncerC. elegans Marcaje celular; diabetesPez cebra Rutas de desarrollo; enfermedad

cardiovascularRatón Expresión génica; enfermedad de Lesch-Nyhan,

fibrosis quística, síndrome del X frágil y muchas otras enfermedades

▲


Vivimos en la «Era de la Genética»La genética ya no es sólo una ciencia de laboratorio, en dondelos investigadores estudian la mosca de la fruta o la levadura paraaprender acerca de los procesos básicos de la función o el des-arrollo de la célula. Como indicamos al principio de estecapítulo, es el corazón de la biología y el método elegido paradiseccionar y entender las funciones y disfunciones de los sis-temas biológicos. A medida que los conocimientos han au-mentado, la genética se ha implicado en muchos temas sociales.La genética y sus aplicaciones en forma de biotecnología se están

1.6desarrollando ahora mas rápido que las convenciones sociales,la política y las leyes. Aunque otras disciplinas científicas tam-bién están ampliando el conocimiento, ninguna tiene paralelis-mos con el crecimiento de la información que se está dando enla genética. Aunque nunca ha habido un tiempo mas intere-sante para estar inmerso en el estudio de la genética, el impactopotencial de esta disciplina en la sociedad nunca ha sido tan pro-fundo. Estamos seguros de que al final de este curso estará deacuerdo en que la presente es realmente la «Era de la Genética,»y le animamos a pensar en ello y a participar en el diálogoacerca de la genética y de sus aplicaciones en la sociedad.


Cuando se intro-duzca en el estudio

de la Genética, queremos que sea cons-ciente de un aspecto especial de este textoque se encuentra al final de muchos capí-tulos: los ensayos sobre Genética, Tecno-logía y Sociedad. En estos ensayoscubrimos una serie de temas derivados dela genética que impactan en la vida decada uno de nosotros y por ello en la so-ciedad en general. La genética afecta atodos los aspectos de la vida moderna. Lastecnologías genéticas cambian rápida-mente de qué manera enfocamos la me-dicina, la agricultura, la legislación, laindustria farmacéutica y biotecnológica.Ahora utilizamos cientos de pruebas ge-néticas para diagnosticar y predecir el cursode la enfermedad y para detectar defectosgenéticos in utero. Los métodos basadosen el DNA permiten a los científicos trazarel camino evolutivo que han seguido mu-chas especies, incluyendo la nuestra. Ahoradiseñamos cultivos resistentes a las enfer-medades y a la sequía, así como animalesde granja mas productivos, utilizando téc-nicas de transferencia génica. Aplicamosmétodos de DNA para comprobar la pa-ternidad o investigar los asesinatos. Lasbases biotecnológicas sobre la informaciónde la investigación genómica ha tenidoefectos dramáticos sobre la industria. La in-dustria biotecnológica se duplica en cadadécada, generando unos 700.000 pues-

tos de trabajo y 50.000 millones de dóla-res en ingresos cada año.

Junto con estos rápidos cambios basadosen tecnologías genéticas, se plantean unaserie de desafíos y dilemas éticos. ¿A quiénpertenece y quien controla la informacióngenética? Los vegetales y animales mejo-rados genéticamente, ¿son seguros para lahumanidad y para el ambiente? ¿Tenemosderecho a patentar organismos y aprove-charnos de su comercialización? ¿Cómopodemos asegurar que la tecnología ge-nética estará disponible para todos y nosolo para los ricos? ¿Cuáles son los temassociales que acompañan a las nuevas tec-nologías de la reproducción? Es el mo-mento en que cada uno necesita entendergenética a fin de hacer elecciones perso-nales y sociales complejas.

El objetivo de los ensayos sobre Gené-tica, Tecnología y Sociedad es introducirtemas que interaccionan con la sociedad,incluyendo algunas de las nuevas tecnolo-gías basadas en genética y genómica. Tam-bién exploraremos los aspectos sociales yéticos relevantes. Es nuestro deseo queestos ensayos actúen como puntos de en-trada para la exploración de las muchasaplicaciones e implicaciones sociales de lagenética actual. Mas abajo damos la listade los temas que servirán de base de mu-chos de estos ensayos (incluyendo los ca-pítulos en donde se encuentran). Auncuando su curso de Genética no cubra

todos los capítulos, esperamos que en-cuentre interesantes los ensayos en dichoscapítulos. ¡Buena lectura!

La enfermedad de Tay-Sachs (3)

El destino de los perros de raza (4)

Vacunas bebibles y cólera (6)

Selección del sexo en humanos (7)

Cromosomas frágiles y cáncer (8)

DNA mitocondrial y los Romanov (9)

La revolución del DNA (10)

Telomerasa, envejecimiento y cáncer (11)

Tecnología antisentido (13)

La enfermedad de las vacas locas y lospriones (14)

El legado de Chernobyl (15)

Sintiendo el quórum (16)

Desregulación genética y enfermedad (17)

Cáncer de mama (18)

Huella del DNA y medicina forense (19)

Clonación humana (20)

Terapia génica (22)

El debate de las células madre (23)

La revolución verde revisitada (24)

Rastreando a los humanos fuera de Áfri-ca (25)

Eugenesia (26)

Conservando el puma de Florida (27)

GENÉTICA, TECNOLOGÍA Y SOCIEDAD


Problemas y preguntas a discusión 17

R E S U M E N D E L C A P Í T U L O

1. El trabajo de Mendel con la planta de guisante estableció los prin-cipios de la transmisión de los genes de padres a hijos y los fun-damentos de la Genética.

2. Los genes y los cromosomas son las unidades fundamentales dela teoría cromosómica de la herencia, que explica la transmisiónde la información genética que controla los caracteres fenotípi-cos.

3. La genética molecular, basada en el dogma central de que elDNA fabrica RNA –el cual fabrica proteínas- sirve de sostén ala genética mendeliana, que se denomina genética de la trans-misión.

4. La tecnología del DNA recombinante permite que genes de unorganismo sean unidos a vectores y se clonen, sirviendo de basepara una tecnología de gran alcance utilizada en genética mole-cular.

5. La genómica es una aplicación de la tecnología del DNA re-combinante mediante la que se secuencia el contenido genético

completo de un organismo y se explora la estructura y funciónde sus genes. El Proyecto Genoma Humano es un ejemplo de ge-nómica.

6. La biotecnología ha revolucionado la agricultura, la industriafarmacéutica y la medicina. Ha hecho posible la producción enmasa de productos génicos importantes para la medicina. Laspruebas genéticas y la terapia génica permiten la detección de in-dividuos con anomalías genéticas y de aquellos con riesgo detener hijos afectados.

7. El uso de organismos modelo en genética ha desarrollado nues-tros conocimientos básicos sobre los mecanismos genéticos y,unido a la tecnología del DNA recombinante, se ha utilizadopara desarrollar modelos de enfermedades genéticas humanas.

8. La tecnología genética está afectando a muchos aspectos de lasociedad. El desarrollo de políticas y legislación se está que-dando atrás respecto de las innovaciones y usos de la biotecno-logía.

P R O B L E M A S Y P R E G U N T A S A D I S C U S I Ó N

1. Describa las conclusiones de Mendel acerca de cómo los carac-teres pasan de generación en generación.

2. ¿Cuál es la teoría cromosómica de la herencia y como está rela-cionada con los descubrimientos de Mendel?

3. Defina genotipo y fenotipo e indique como están relacionados.4. ¿Qué son los alelos? Si un individuo lleva genes a pares ¿es po-

sible que existan más de dos alelos por gen?5. Dado el estado del conocimiento en aquel momento, ¿por qué fue

difícil para algunos científicos aceptar que el DNA era el porta-dor de la información genética?.

6. Compare cromosomas y genes.7. ¿Cómo está codificada la información genética en una molécula

de DNA?8. Describa el dogma central de la genética molecular y como sirve

de base para la genética moderna.9. ¿Cuántas proteínas diferentes son posibles, cada una con una se-

cuencia de aminoácidos única, en una proteína con cinco ami-noácidos?

10. Resuma el papel jugado por las enzimas de restricción y por losvectores en la clonación del DNA.

11. ¿Qué impacto ha tenido la biotecnología en las plantas cultiva-das en los Estados Unidos?

12. Resuma los argumentos a favor y en contra para patentar los or-ganismos modificados genéticamente.

13. En nuestro genoma llevamos de 25.000 a 30.000 genes. Hasta elmomento, se han derivado patentes de más de 6.000 de estosgenes. ¿Cree que las empresas o los individuos pueden patentargenes humanos? ¿Por qué si o por qué no?

14. ¿Cómo ha avanzado nuestro conocimiento de los genes que con-trolan enfermedades humanos con el uso de organismos mo-delo?

15. Si supiera de una enfermedad hereditaria de efectos desastrososy aparición tardía en su familia y pudiera comprobarla en ustedmismo a la edad de 20 años, ¿desearía saber si es portador? ¿Cam-biaría probablemente su respuesta cuando tuviera 40 años?



L E C T U R A S S E L E C C I O N A D A S

Barnum, S.R. 2005. Biotechnology, 2d ed. Belmont, CA: Brooks-Cole.

Dale, P.J., Clarke, B., and Fontes, E.M.G. 2002. Potential for the envi-ronmental impact of transgenic crops. Nature Biotech. 20:567-574.

Fortini, M. and Bonini, N.M. 2000. Modeling human neurodegene-rative diseases in Drosophila. Trends Genet. 16:161-167.

Lurquin, P. 2002. High Tech Harvest. Boulder, CO: Westview Press.

Potter, C.J., Turenchalk, G.S., and Xu, T. 2000. Drosophila in cancerresearch: An expanding role. Trends Genet. 16:33–39.

Pray, C.E., Huang, J., Hu, R., and Rozelle, S. 2002. Five years of Bt cot-ton in China—The benefits continue. The Plant Journal 31:423-430.

Primrose, S.B., and Twyman, R.M. 2004. Genomics: Applications inHuman Biology. Oxford, Blackwell Publishing.

Weinberg, R.A. 1985. The molecules of life. Sci. Am. (Oct.) 253:48-57.

Wisniewski, J-P., Frange, N., Massonneau, A., and Dumas, C. 2002.Between myth and reality: Genetically modified maize, anexample of a sizeable scientific controversy. Biochimie 84:1095-1103.

Yang, X., Tian, X.C., Dai,Y., and Wang, B. 2000. Transgenic farm ani-mals: Applications in agriculture and biomedicine. Biotechnol.Annu. Rev. 5:269-292.


Primera parte. Genes, cromosomas y herencia

Capítulo 1. Introducción a la Genética

01 capítulo 8/5/06 15:36 página 1 introducción a la genética...de mendel se reconocieron como la...

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