MENINGITIS TUBERCULOSA

La tuberculosis, continua siendo una amenaza grave para la salud pública, como se desprende del hecho deque un tercio de la población mundial está infectada por el B. Tuberculoso, y al menos 10 millones de sereshumanos padecen la enfermedad y casi la mitad de estos son contagiosos. Está previsto que en los próximos 2años fallezcan como consecuencia de esta enfermedad 3,5 millones de personas.(1,2)

Esta crítica situación, tiene su origen, entre otras causas, en la aparición del SIDA, cuyos enfermos tienen unriesgo muy superior al resto de la población de infectarse, y enfermar, de tuberculosis. Además, al estargravemente alterada la inmunidad celular, aumenta el riesgo de padecer formas diseminadas yextrapulmonares.

Sin duda una de las formas más graves de Tb., es la meningitis, que se da sobre todo en los niños menores de5 años. Su incidencia, en una comunidad dada, es directamente proporcional al número de casos de Tb.,existiendo una estrecha relación entre el riesgo anual de infección y los casos de meningitis tuberculosa,estimándose en 1% dicha relación para niños menores de 4 años.(3)

Dada la gravedad de esta enfermedad, que es mortal dejada a su evolución natural en menos de 6 semanas, esesencial un diagnóstico precoz.

El M.Tuberculosis es la causa más frecuente de MT, aunque hay casos descritos por M.Bovis y M.Atípicas enpacientes con y sin inmunodeficiencia. PATOGENIA

En la infección primaria,de la cual es una complicación la meningitis, las micobacterias que acceden alorganismo, habitualmente por vía aérea, son fagocitados por los macrófagos. Las micobacterias se defiendende la acción bactericida de estos a través de:

1.− Interfiriendo los mecanismos oxidativos celulares por la presencia de sulfátidos, glucolípidos y LAM

2.− Inhibiendo la fusión fagosoma−lisosoma mediante la producción de NH−−>[Author:x]4

3.− Capacidad hemolítica, que permite la liberación de las bacterias.

Los macrófagos infectados producen citoquinas, y presentan los antígenos a los linfocitos T, que juegan unpapel fundamental en los fenómenos bactericidas, inmunitarios y de hipersensibilidad(4). Los linfocitos T,primordialmente CD4, producen IFN−, que a su vez estimula la producción de óxido nítrico, cuya acciónbactericida se potencia en conjunción con TNF.(5)

Además de interferón producen IL−2,que pueden ser responsables de los fenómenos de hipersensibilidadretardada, e interleuquinas IL−4 e IL−10,que regulan la hipersensibilidad y limitan el daño tisular. Larespuesta celular del huésped, y la interacción del TNF e IFN−, producidos por macrófagos y linfocitos T dalugar a la formación de un granuloma, que se puede encapsular y posteriormente necrosarse.

En los niños la siembra miliar aguda se sigue,en 2/3 de los casos de pleuritis, meningitis, etc. La llegada delbacilo a las meninges da lugar a la formación del denominado nódulo de Rich, cuya posterior apertura en elespacio subaracnoideo da lugar a la formación de un exudado espeso basal, que junto a los fenómenos dearteritis, encefalitis o mielitis, da soporte a la sintomatología de la tuberculosis del SNC.

ANATOMIA PATOLOGICA

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El cuadro anatomopatológico de la meningoencefalitis tuberculosa(9), está dominado por las lesionesmeníngeas, pero también se observan cambios parenquimatosos, y lesiones de vasculitis.

1.−Lesiones meníngeas.

Hay un exudado espeso que llena las cisternas interpedunculares y pontina, a veces las de los surcos laterales,magna y quiasmática, pero respetando relativamente la convexidad del cerebro. Así mismo rodea los vasos,ambas carótidas internas, los nervios craneales, y a menudo los plexos coroideos de los ventrículos.Raramente afecta a la médula espinal, provocando efectos de compresión en ese caso. Microscópicamente elexudado está constituido por células mononucleadas, fundamentalmente linfocitos y células plasmáticas.

2.− Lesiones vasculares.

La vasculitis es muy característica de esta enfermedad, afectando tanto a las arterias, de todo calibre, como alas venas, fundamentalmente las situadas en la base, sobre todo las cerebrales anterior y media, y sus ramas,como consecuencia de la distribución basilar del exudado. Las arterias afectadas lo son en sus tres capas,siendo la lesión de la íntima, con infiltración celular, caseificación y degeneración fibrinoide, la quecondiciona la obstrucción de los vasos, dando lugar a trombosis e infartos cerebrales.(6)

3.− Afectación cerebral.

a.: Difusa y del área circundante al exudado meníngeo.

Siempre existe un grado variable de edema cerebral, así como infiltración perivascular en el parénquima,loque da lugar a hipertensión endocraneal.

b.: Tuberculomas.

Infrecuentes en nuestro medio, únicos o múltiples, de localización más frecuente en lóbulos frontales yparietales, con forma redondeada u oval.En fases iniciales no presentan necrosis central, que posteriormentepuede presentarse. Raramente pueden presentar una cápsula fibrosa y calcificarse.

c.: Lesiones isquémicas e infartos.

El estrechamiento de la arterias dá lugar a fenómenos isquémicos, e infartos francos que pueden serhemorrágicos en un elevado número de pacientes.

d.: Hidrocefalia.

En la MT siempre existe un cierto grado de hidrocefalia, que es la complicación más frecuente de estaenfermedad siendo la mayoría de las veces comunicante

MANIFESTACIONES CLINICAS.

Los fenómenos clínicos evolucionan en varios periodos o etapas cuya duración y contenido semiológico sonmuy variables, pero que tienen unas características generales que permiten definirlos.

En 1948 el British Medical Council definió los tres estadios evolutivos de la enfermedad.(7)

Estadio I: consciente, síntomas inespecíficos, ausencia de afectación neurológica.

Estadio II: cierto grado de afectación de la conciencia, aparición de signos de afectación neurológica.

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Estadio III: afectación profunda del estado de conciencia, convulsiones, signos de focalidadneurológica.(Tabla I)

El diagnostico precoz es esencial para establecer un buen pronóstico.

La recuperación total es la regla en los casos en estadio I mientras que las secuelas y muerte son muy elevadasen los estadios II y III. En esta última etapa el porcentaje de fallecimientos puede ser superior al 25%.(8,9).

Estadio I

En esta fase, los síntomas son muy inespecíficos, sin que puedan atribuirse a alteración del SNC, salvo por laaparición de alteraciones del carácter, que si bien no son específicas si son bastante constantes.

Fiebre, generalmente de escasa entidad. Otros síntomas de este periodo son cefalea moderada, apatía, pérdidade la alegría, anorexia, y con mucha frecuencia en el niño dolores abdominales, acompañados o no devómitos, estos últimos sin características que sugieran un origen central. Los síntomas de esta etapa en ellactante pueden pasar desapercibidos.

Estadio II

Junto a la persistencia de otros signos, entre ellos la fiebre, se ponen de manifiesto los signos de afectaciónneurológica, coincidiendo con los signos meníngeos. Al principio predominan la cefalea y los vómitos, estosúltimos sobre todo en menores de tres años. Aparece rigidez de nuca, que puede ser muy intensa, y signos deKernig y Brudzinski.

En más de 1/3 de pacientes con meningitis tuberculosa hay afectación de pares craneales. El sexto par, es elque se afecta con más frecuencia, seguido por los pares III y IV, de forma uni o bilateral. El facial se afectamás raramente, así como otros pares craneales. Puede afectarse el nervio óptico, conduciendo a la atrofiaóptica y ceguera.

Las convulsiones son en el niño una manifestación habitual y precoz de la enfermedad.(10)Los signos dehipertensión endocraneal se van acentuando, apreciándose una fontanela tensa en el lactante, aumento delperímetro craneal, edema de papila en el niño mayor, diplopia y visión borrosa.

Loa déficits motores que pueden presentarse a lo largo de la evolución son secundarios a los fenómenosvasculares descritos, que conducen a isquemia e infarto. Puede verse hemiplejía por afectación del territoriode la arteria cerebral media o carótida interna.

Síntomas de afectación medular pueden existir en casos muy evolucionados, con presentación progresiva deparaplejía.

Durante este estadio las alteraciones del sensorio aun son discretas, y su empeoramiento es el que define elpaso al siguiente periodo.

Estadio III.

Presidido por la alteración profunda del estado de conciencia, pasando de la apatía e irritabilidad, a laconfusión, estupor y coma profundo en los casos avanzados. Los casos terminales se caracterizan por comaprofundo, rigidez de descerebración, siendo la muerte inminente.

Encefalopatía tuberculosa.

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En los niños hay un cuadro, denominado encefalopatía tuberculosa por Udani en 1958 (11),que se caracterizapor la presencia de signos de afectación difusa con convulsiones estupor o coma, y signos moderados deafectación meníngea. El coma sobreviene precozmente, y la muerte sobreviene entre 1 y 2 meses después delcomienzo, aun con terapéutica específica. Dominan el cuadro los fenómenos de hipertensión intracraneal.

Anatomopatológicamente el cuadro está constituido por severo edema de la sustancia blanca, sin presencia dehemorragias. Microscópicamente hay una pérdida difusa de mielina en la sustancia blanca, atribuyéndose lacausa a fenómenos de hipersensibilidad frente a la tuberculoproteinas

DIAGNOSTICO

A.− Diagnóstico clínico.

1.− Noción de contacto

La identificación de una fuente de contagio representa un dato importante pero se identifica en menos de lamitad de los pacientes.

2.− Manifestaciones clínicas

3.− Fondo de ojo.

La existencia de tubérculos coroideos en un porcentaje importante de enfermos, constituye un indiciodiagnóstico muy sólido.

4.− Hemograma y bioquímica sanguínea.

Puede haber una anemia moderada, recuento de leucocitos normal, y velocidad de sedimentación elevada.Puede existir hiponatremia, por secreción inadecuada de ADH.

5.− Examen de LCR.

a.− Presión: Está aumentada por encima de 200 mm.

b.− Aspecto: Clásicamente se describe con aspecto de cristal de roca. Lo habitual es que sea opalescente.Dejado en reposo puede mostrar una red de fibrina coagulada, como una voluta de humo o un copo dealgodón constituyendo el fenómeno de Froin.

c.− Citología: La celularidad siempre está aumentada, y en mas del 70% de los casos, por debajo de 500células por ml, siendo extremadamente raros los casos que superan la cifra de 1000.(12)Hay un predominioneto de linfocitos, aunque en las fases iniciales del proceso pueden predominar los polimorfonucleares.

d.− Glucosa: La glucorraquia tiene valores comprendidos entre 15 y 35 mgr/dl, o bien menores del 50 % de laglucosa en sangre determinada simultáneamente, lo cual debe realizarse rutinariamente. Es un parámetroimportante a la hora de seguir la evolución del proceso, pues es el que antes se corrige cuando esta esfavorable.

Así mismo es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial con las meningitis víricas, pues en estas casi nuncaestá disminuida, o no lo hace en forma acusada.

e.− Proteínas: Están muy elevadas, con cifras comprendidas entre 100 y 400 mgr, aumentando a medida queprogresa la enfermedad. Las cifras elevadas inicialmente constituyen un índice de mal pronóstico, y hacen

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temer la existencia de dificultades en la circulación del LCR.

f.− ADA: Los valores aumentados constituyen un dato de sospecha adicional.(13)

g.− Cloruros: La cifra de cloruros está disminuida en la MT, como consecuencia de la hiperproteinorraquia yla hipocloremia, no constituyendo un signo específico de esta enfermedad.

6.− Reacción tuberculínica.

La prueba de la tuberculina en pediatría es esencial en el diagnóstico de las distintas formas de tuberculosis, yunida a la noción de contacto, y la radiología constituye casi certeza diagnóstica, al menos en las formaspulmonares.(14,15).

Debe realizarse con la administración intradérmica de 5 U de PPD−S, o 2 U de RT−23, en la cara anterior delantebrazo, llevando a cabo la lectura en el término de 72 horas.

Los resultados pueden estar interferidos por muchas causas: mala técnica, enfermedades intercurrentes,vacunación previa con BCG, infección por VIH, y en el caso que nos ocupa estado inmunoalérgico delpaciente.

Su positividad, en presencia de otros datos sugestivos, es un hecho sumamente útil, para el diagnóstico, peroque sea negativa no lo excluye.

En distintas series de pacientes con meningitis tuberculosa el número de casos con Mantoux positivo oscilaentre el 25 % y el 68 %.

Cabe esperar que los enfermos inicialmente tuberculin−negativos, se positivicen en el transcurso de laenfermedad tratada.

La interpretación puede estar interferida por la vacunación previa con BCG,infección concomitante por VIH,yel posible uso de corticoides, debido a la presencia de hipertensión endocraneal.

7.− Radiología

a.−Tórax: Las lesiones pulmonares asociadas, se estima según las series entre un 50 % y un 90 % de los casos.

Lo más frecuente es la coexistencia con una adenopatía hiliar, o fundamentalmente una imagen miliar comoexpresión de una diseminación hematógena.(16). En todo caso la coincidencia de lesiones pulmonaressugestivas de etiología tuberculosa, y meningitis aséptica compatible con la misma etiología, avalarían lainstauración de tratamiento específico.

b.− Exploraciones neurorradiológicas: Los hallazgos neurorradiológicos están en relación con el estadioevolutivo en que se realice la exploración, tanto por TAC, como por RM, la cual constituye un método mássensible.(17,18)

Los hallazgos más significativos son:

1.− Engrosamiento de las meninges, que se encuentra en más del 60 % de los casos.

2.− Hidrocefalia: está presente en un elevado porcentaje de casos.

3.− Lesiones isquémicas: son frecuentes las imágenes de infartos múltiples.

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4.−Granulomas:Su presencia depende del momento evolutivo, y pueden localizarse en cualquier parte delparénquima cerebral.

5.− Tuberculomas: Unicos o múltiples, cuando existe licuefacción del material caseoso puede dar lugar aconfusión con el abceso tuberculoso, una forma muy rara de evolución de la meningitis tuberculosa.

B.− Diagnóstico etiológico

1.− Examen directo y cultivo de LCR: La identificación directa del germen no siempre es posible, noalcanzando los hallazgos positivos el 50 % de los casos, y el cultivo, en el niño tiene un rendimiento inferioral 90% (19).Las posibilidades de aislamiento se incrementan por el análisis de nuevas muestras. Un resultadonegativo no excluye el diagnóstico, y por otra parte el resultado puede demorarse varias semanas, aunqueexisten métodos de detección, como el BACTEC, que detectan el crecimiento de micobacterias en un plazo de7 a 10 días.

En caso de afectación pulmonar se deben recoger jugos gástricos, durante tres días consecutivos, para suexamen y cultivo. El rendimiento es inferior al 40 %.

2.− Serología y detección de antígenos.

Hay muchos estudios recientes de determinación de anticuerpos por ELISA frente a varios antígenos delbacilo tuberculoso en niños. Los resultados no son superponibles, oscilando la tasa de sensibilidad desde el26% hasta el 70 %, y la de especificidad del 40 % al 98%.Otro tanto ocurre con la determinación de IgG eIgM frente a determinados antígenos.

En la actualidad los métodos serológicos y detección de antígenos no reúnen las adecuadas sensibilidad yespecificidad necesarias para el diagnóstico de la TB.(20,21,22)

3.− Pruebas de amplificación de ácidos nucleicos

Los métodos de amplificación de DNA, tales como la PCR, pueden detectar un único organismo en unamuestra de LCR, permitiendo el diagnóstico en pocas horas. Aunque una PCR positiva, en unión de otrosdatos permite iniciar tratamiento con bastante seguridad, un resultado negativo no excluye totalmente eldiagnóstico de MT.

Hay otros métodos de amplificación de RNA, con resultados prometedores.(23,24,25). (Tabla II)

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Los principales problemas de diagnóstico diferencial se plantean con todos los cuadros que cursan conalteraciones similares del LCR.

1.− Meningoencefalitis viral: En las meningitis víricas la glucosa en el LCR es normal, salvo en algunos casosde coriomeningitis linfocitaria, meningitis urliana, y algunas meningitis por virus ECHO. El cultivo de viruses definitivo.

2.− Meningitis bacteriana parcialmente tratada: La administración previa de antibióticos generalmente por víaoral, a niños con meningitis bacteriana puede crear situaciones confusas, tanto más, cuanto el Gram como loscultivos pueden ser negativos, por lo que la detección de antígenos bacterianos cobra interés en estassituaciones.

3.−Meningitis por criptococo: La infección del SNC por criptococo es más frecuente en sujetos

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inmunodeprimidos, pero también se dá en inmunocompetentes. El diagnóstico se hace por la detección deantígeno criptocócico en LCR, que también puede ser positivo en suero y orina.

4.−Brucelosis: El LCR muestra pleocitosis linfocitaria, proteínas elevadas, pero la glucosa suele ser normal.El diagnóstico se hace por serología y cultivo.

5.− Otros cuadros: Otros cuadros pueden plantear problemas de DD con la MT, como son las infeccionesparameníngeas, abceso cerebral, neurolúes, sarcoidosis, neoplasias.

TRATAMIENTO

La MT tiene un tratamiento eficaz. Sin embargo las tasas de morbilidad y mortalidad siguen siendo muyelevadas, y esto como consecuencia de retrasos en el diagnóstico, sin olvidarse de la aparición de cepasmultirresistentes, que dificultan notablemente la terapéutica.(26,27). Nunca se insistirá bastante en que laprecocidad en la instauración del tratamiento es esencial para la obtención de buenos resultados.

1.− Fármacos utilizados:

a.− Isoniazida: Bactericida frente a organismos tanto intra, como extracelulares. A dosis habituales alcanza enLCR unos niveles similares a los del suero.(28)

Toxicidad: Hepatica, que se incrementa en asociación con otras drogas, neurológica (convulsiones,neuropatías periféricas),y reacciones de hipersensibilidad (muy raras).

b.−Rifampicina: Bactericida contra organismos intra y extracelulares. En presencia de inflamación meníngeapenetra bien en LCR.

Toxicidad: Depende de los fármacos con que se asocie, y de la pauta de administración, diaria o intermitente,provovando afectación hepática, rash, dolor abdominal, cuadros gripales o hematológicos. (29,30)

c.− Pirazinamida: Tiene efecto bactericida frente a microorganismos intracelulares, siendo más activa enmedio ácido. Se absorbe bien, penetra en los macrófagos, y difunde muy bien a LCR, donde los niveles soniguales que en suero.(31)

Toxicidad: Hepática: a dosis < 30 mgr escasa. Hiperuricemia

d.− Estreptomicina: Es un aminoglucósido, bactericida frente a bacilos extracelulares, y bacteriostático frentea intracelulares. Administración parenteral. Con inflamación meníngea puede alcanzar en LCR un 15 % de losniveles en suero.

Toxicidad: Renal, afectación VIII par (vértigo, ataxia, sordera), reacciones de hipersensibilidad, eosinofiliafrecuente en tratamientos prolongados

d.− Etambutol: Bacteriostática, y a altas dosis se comporta como bactericida. Alcanza niveles muy pobres enLCR por lo que deben utilizarse dosis en rango alto.

Toxicidad: Neuritis retrobulbar.(Tabla III)

e.− Capreomicina: Es un aminoglucósido menos eficaz que la estreptomicina, pero que no tiene resistenciacruzada con ella

Toxicidad: Sordera, Nefrotoxicidad.

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f.− Etionamida: Bacteriostática sobre bacilos intra y extracelulares. Penetra bien en LCR, donde alcanzaniveles similares a los del suero.

Toxicidad: Gastrointestinal, Hepatotoxicidad potencial, Desagradable sabor metálico.

g.− Cicloserina: Bacteriostático. Se absorbe bien, y alcanza buenos niveles en LCR. Se elimina por la orina.

Toxicidad: Trastornos de la conducta, Neuropatía periférica, Convulsiones.

h.− Amikacina: Aminoglucósido bactericida frente a M. tuberculosis extracelulares.

Toxicidad: Renal, Ototoxicidad

i.− Acido para−aminosalicílico: Bacteriostático, alcanza niveles muy bajos en LCR.

Toxicidad: Gastrointestinal, Reacciones de hipersensibilidad.

j.− Otros fármacos: Otros fármacos tuberculostáticos potencialmente utilizables: rifabutina, que muestraactividad frente a ciertas cepas resistentes a rifampicina, clofamicina, inhibidores de �−lactamasas, encombinación con �−lactámicos, y quinolonas.

2.− Pautas de Tratamiento.

La meningitis tuberculosa constituye una urgencia médica, frente a cuya sospecha debe iniciarse eltratamiento inmediatamente.

Un régimen farmacológico adecuado debe estar constituido por la asociación de isoniazida, rifampicina ypirazinamida, con adición o no de una cuarta droga, (tabla III) como recomienda la Academia Americana dePediatría, durante dos meses, para continuar con isoniazida y rifampicina durante 10 meses, completando unaño de tratamiento. (32)

Se han utilizado regímenes con INH y R, durante 12 meses, con resultados satisfactorios,(33),así comotratamientos cortos, de 6 meses,con 4 drogas, en que obtienen resultados superponibles a los de tratamientosconvencionales.(34)

Tratamiento de la meningitis causada por cepas resistentes

Los pacientes con sospecha de TB multirresistente deben ser tratados al menos con cuatro drogas. Cuando laresistencia es conocida deben ser utilizadas al menos tres drogas con sensibilidad probada, y que no hayansido utilizadas previamente. Estas drogas de segunda línea incluyen cicloserina, etionamida, amikacina, PASy fluoroquinolonas.(35). (Tabla IV)

3.− Corticoides.

Experimentalmente se ha visto que reducen el edema y la presión intracraneal, y la respuesta a los esteroidesha sido evaluada en un grupo de 280 pacientes por Girgis et alt., encontrando que los enfermos a quienes seles administró dexametasona presentaron una mortalidad menor, y una mejor evolución que los que norecibieron esteroide.(36)

La administración de esteroides estaría indicada en los casos en que exista: Alteraciones del sensorio, Signosneurológicos focales, Hipertensión endocraneal, Bloqueo espinal.

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4.− Tratamiento quirúrgico.

Hay informes de un mejor pronóstico cuando se instaura una derivación ventrículo−peritoneal precozmentecuando se detecta hidrocefalia. (37)

5.− Control del tratamiento.

La administración conjunta de drogas hepatotóxicas a dosis altas, aconsejan realizar controles periódicos deenzimas hepáticos (38,39,40,41,42,43,44), así como si se utilizan aminoglucósidos vigilar la función renal, yen niños tomando etambutol controles oftalmológicos periódicos, y siempre vigilancia estricta de signos dehipertensión endocraneal.

PRONOSTICO Y SECUELAS.

Los niños de menor edad, el diagnóstico en fases II y III, la presencia de hidrocefalia, son factores de malpronóstico, así como niveles bajos de glucoas y muy altos de proteinas en LCR, aunque hay estudios queponen esto último en duda. (9)

La incidencia de secuelas es muy elevada, oscilando entre el 10 % y 30 %, siendo más frecuentes, en los niñosmás pequeños, y en los casos diagnosticados en fases evolutivas II y III.

Las secuelas más comunes son: 1.−Trastornos mentales: A menudo se caracterizan por retraso mental ytrastornos de la conducta. 2.− Déficits motores: Entre un 10 % y 25 %, de los casos. 3.−Ceguera. 4.− Sordera.5. −Convulsiones: Se presentan en menos del 14 % de los pacientes. (45). 6.− Trastornos hipotalámicos:diabetes insípida, obesidad, hipogonadismo, y retraso del crecimiento. (46). 7.− Hidrocefalia crónica.8.−Calcificaciones intracraneales.

PREVENCION.

La prevención de la tuberculosis está fundamentada en:

1.− Detección rápida de nuevos casos

2.− Tratamiento adecuado de los infectados.

3.− Vacunación.

En un trabajo muy actual, se confirma que la eficacia de la vacuna en la prevención de las formas más gravesde la enfermedad tuberculosa, como la miliar y la meningitis es alta, alcanzando un 80 % deprotección.(47,48,49,50,51)

La vacuna, aunque segura, no está exenta de complicaciones como abceso local subcutáneo, adenopatíaregional, osteitis, y bajo circunstancias de inmunodeficiencia, diseminaciones fatales.(52)

Resumiendo podemos decir que el BCG es una vacuna segura, que no impide el padecimiento de laenfermedad tuberculosa ni su transmisión, pero que protege en un alto grado contra las formas graves de lamisma.

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