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Revista CLAPROMEDISVolumen 1

Nº 4Diciembre de 2016

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2 revista clapromedis diciembre 2016

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CLAPROMEDIS surge de la necesidad detectada por varias asociaciones

profesionales vinculadas al desarrollo y la producción de medicamentos e

insumos para la salud de promover la búsqueda de soluciones comunes para

Latinoamérica, frente a los permanentes desafíos que enfrenta la región.

Solo basta con observar las nuevas y crecientes exigencias regulatorias

que se están produciendo en muchos países de la región, la creciente

competencia de los países asiáticos, la dificultad de las empresas para

generar innovación o para participar en el mercado de los productos

biotecnológicos, para comprender que muchos de estos factores ya están

afectando y afectarán el desarrollo y producción de medicamentos e insumos

para la salud de nuestros países.

CLAPROMEDIS tiene como visión, constituirse en “el foro regional de debate

y discusión de ideas que fortalezcan el crecimiento y la sustentabilidad de

la industria farmacéutica de los países latinoamericanos”, compartiendo

conocimientos y experiencias de países que ya han superado o están

superando dificultades, generando un punto de encuentro entre

profesionales, autoridades sanitarias, científicos, académicos y referentes

internacionales para cada uno de los temas a desarrollar.

El objetivo planteado es unir a las Asociaciones profesionales de la Industria

Farmacéutica, Universidades, Colegios Profesionales, Autoridades Sanitarias,

Instituciones de Investigación y toda otra Organización relacionada con los

objetivos de esta confederación latinoamericana, con el fin de compartir

experiencias y estrategias que nos permitan continuar desarrollando la

actividad y a sus profesionales tanto de los ámbitos oficiales, académicos

como privados.


SUMARIO Vol. 1 - No 4 - Diciembre de 2016

congresos y exposiciones10 entrevista al dr. marcelo ricci Realizada por Magdalena Nannei

Usp24 AplicacióndelaMediciónporImpactadorAbreviadoyAnálisisEficientedeDatosenelCiclode

vida de un producto para inhalación oral: Hoja de ruta Jolyon P. Mitchell, Adrian P. Goodey, Terrence Tougas, J. David Christopher, Gareth Hardwell, Isabel Lopes, Svetlana Lyapustina

aNFyb41 entrevista al dr. manuel limeres

presidente de la academia Nacional de Farmacia y bioquímica Realizada por Magdalena Nannei

recursos Humanos44 Neurociencia y liderazgo “Una combinacion perfecta” Magister Viviana Trejo

Nuestros anunciantes46 alati- asociación latinoamericana de tecnología de la irradiación Ing. Daniel Perticaro

50 ionics la energía atómica… ¿el mal sabor de lo Nuclear? Ing. Daniel Perticaro

51 d’amico acoplamiento de detectores de masa y Uv en el análisis de impurezas genotóxicas

57 sartorius encarando los desafíos para el desarrollo de medicinas biofarmacéuticas Stefan Schlack

Artículos

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Or-Ionics-2016-octubre 20x28 b.pdf 1 04/11/2016 09:53:43 a.m.

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Congresos y exposiCiones

Dr. Ricci, ¿En su carácter de Presidente del IV Con-greso Latinoamericano de Farmacia y Bioquímica In-dustrial y XV Argentino le agradeceríamos que indicara cuáles son las características innovadoras que caracte-rizan la organización de este evento?

el principal objetivo del próximo congreso saFYbi 2017 será continuar creciendo en la regionalidad de nuestra in-dustria, integración y homogenización de criterios regula-torios que nos permitan seguir elevando los estándares de calidad. la innovación y las nuevas tecnologías serán abor-dadas como parte de nuestra agenda. alguien dijo que no se puede trabajar hoy, con herramientas de ayer y esperar mantenerse en el mercado del futuro. esa será la base al di-señar el temario de la organización de este evento tan impor-tanteparanuestracomunidadcientífica, tantoanivel localcomoregional.Elconocimientocientíficonosebasaenunaopinión personal sino en datos concretos, en eso nos enfoca-remos. Unos pocos ejemplos como la impresión en 3d para formas farmacéuticas sólidas, discusión sobre manufactura continua, la utilización de herramientas informáticas aplica-das a la producción como el registro electrónico de procesos (batch records electrónicos), biocompatibildiad de dispositi-vos médicos, temas hasta hace muy pocos años impensados por todos nosotros, serán temáticas a tratar y discutir como parte de la agenda. Hoy tenemos la posibilidad de plantear análisis de riesgo para defender situaciones regulatorias, para entender la robustez de un proceso o para la evaluación de los límites de una impureza en un producto terminado, todo basándonos en las guías icH correspondientes. estas herramientas las debemos conocer, discutir y profundizar dentro del congreso para poder utilizarlas adecuadamente, loquenospermitiráelevarnuestronivelcientífico,siempreen función de proteger la salud del paciente.

la región de latinoamérica se encuentra ante un proceso de desarrollo de oportunidades y expectativas de continuar con el crecimiento de sus mercados, de hecho la industria Farmacéutica en latinoamérica es de las que más ha crecido en el mundo en los últimos años. eso nos obliga a elevar cons-tantemente nuestro estándar de calidad, intentando generar y alimentar en todo momento un circuito de mejora contínua. precisamente el eje que cruzará todas las temáticas de este congreso 2017 será la calidad como concepto desde el dise-ño hasta la llegada del medicamento o dispositivo médico al paciente.EndefinitivacadaunodenosotrosenestaIndustriase forma y trabaja día a día para brindarle una mejor calidad de vida a la gente. de eso se trata todo lo que hacemos.

Dadas las características de efectuarse en simultá-neo un Congreso Latinoamericano y uno Nacional, ¿se ha planificado la invitación a autoridades regulatorias

no solo locales sino de otros países, especialmente de aquellos pertenecientes a la región?

sí, por supuesto, la presencia de autoridades regulatorias locales y de toda la región es una de nuestras prioridades. contaremos, como es costumbre en los congresos cien-tíficos de SAFYBI, con la presencia de autoridades a nivellocal, aNmat e iName, así como también autoridades de países de la región como Uruguay, paraguay, méjico, chile, colombia, brasil, entre otros. además, estamos organizan-doactividadesespecíficasparagenerardebatesconmayordetalle y profundidad, muy probablemente con el formato de Workshops, donde por ejemplo contaremos con un pa-nel de expertos de la Usp, abordando diversas temáticas de la actualidad (adecuación de metodologías compendiadas, métodos de disolución, impurezas, solventes residuales, etc.), cada una presentada y debatida con el especialista de esta entidad internacional tan importante y prestigiosa.

¿Cuáles son las áreas temáticas que se han planifica-do y las razones que llevaron a dicha selección?SehadefinidoquelasáreastemáticasdelCongresocoin-

cidan con cada uno de los comités de expertos que vie-nen trabajando en saFYbi hace ya varios años. ellos son los verdaderos hacedores del temario científico ya quedesde sus ejes temáticos proponen y nos permiten deba-tirladefinicióndelaagendafinalparacadaCongreso.Lasáreas temáticas serán por lo tanto 12 (por orden alfabé-tico): almacenamiento, transporte y distribución de pro-ductos para la salud, aseguramiento de la calidad, asuntos regulatorios, biotecnología, Gases medicinales, Higiene, seguridad y medio ambiente, materias primas y excipien-tes, microbiología, productos médicos y esterilización, Quí-mica analítica, sistemas informáticos y automatización, tecnología Farmacéutica.

En la industria global algunos de los temas más ac-tuales son la industria biofamacéutica, la manufac-tura continua, la integridad de datos y su gestión, los medicamentos falsificados o de origen ilegítimo, etc., ¿cree usted que se podría decir que son los mismos que afectan a la industria farmacéutica de nuestra región y considera usted que el Congreso podría contribuir a establecer una determinada prioridad en la aplicación de las innovaciones, también considerando una inte-racción positiva con las autoridades regulatorias?

sí, claramente los problemas globales también afectan nuestra región. como mencionara anteriormente, tenemos una agenda regulatoria en común con todos los países de la región, cada uno con sus complejidades y problemáticas locales, pero sin duda el liderazgo de nuestro país en temas

entrevista al dr. marcelo riccipresidente del iv congreso latinoamericano de Farmacia y bioquímica industrial y Xv argentino

Entrevista realizada por Magdalena Nannei


como la biotecnología y los productos biosimilares, recor-demos que la argentina es considerada líder de la región en este tema junto con brasil y méjico, nos compromete comocomunidadcientíficaapresentarlosydiscutirlosenel congreso. temas como trazabilidad, para garantizar la legitimidad de los medicamentos, y su correcta cadena de almacenamiento, transporte y distribución serán también parte de nuestra amplia agenda.

si uno revisa las agendas de congresos anteriores, se dará cuenta que año tras año las prioridades se van dan-do por la propia necesidad de conocer y profundizar sobre cada tema de innovación. recuerdo hace 5 años haber sido expositor en el congreso del 2011 sobre el tema Quality by design, algo que para muchos de nosotros era novedoso en ese momento, difícil de aplicar, un concepto diferen-te para entender la calidad de un medicamento, como el concepto de espacio de diseño, parámetros críticos de un proceso, etc. Hoy son parte de nuestra práctica habitual, especialmente desde las áreas de investigación y desarro-llo hacia todo lo referido a asuntos regulatorios, adaptado a las necesidades de cada mercado donde se intenta regis-trar un producto. lo mismo sucederá con todos los temas mencionados, ellos serán parte cada vez más fuerte de las temáticascientíficasdenuestrosCongresos,poresoloquemencioné antes que el camino es nuestro objetivo, todo estoesunprocesocontinuodeenriquecimientocientíficoy tenemos la responsabilidad de liderarlo desde saFYbi. el

acompañamiento y participación en estos congresos de nuestra entidad regulatoria y de las entidades de la región, espartedelabasequenospermitiráafianzarlosconcep-tos y poder aplicarlos con mayor seguridad para el registro y la rápida llegada al mercado de nuevos productos.

¿Cuántos colegas y profesionales de la industria par-ticipan en la organización del Congreso?

No menos de 120 profesionales de diferentes áreas de nuestra industria, incluyendo Farmacéuticos, bioquímicos, licenciados y doctores en Química, biotecnólogos, ingenie-ros de diferentes laboratorios medicinales, empresas de servicios, de logística, proveedores de la industria, aseso-res, profesionales del área de Farmacia Hospitalaria, cate-dráticos, profesionales de Universidades, etc., conforman el equipo detrás de escena de cada congreso de saFYbi.

¿Se ha proyectado alguna forma de consulta a los co-legas sobre las cuestiones que resultan de mayor inte-rés para ser tratados en el Congreso?

como parte del trabajo de comunicación y difusión del congreso 2017, estamos enviando a través de la platafor-ma web de saFYbi una encuesta donde nuestros colegas podrán opinar y proponer temáticas para el congreso, lo que nos permitirá diseñar y optimizar la agenda de acuer-do a las necesidades de los participantes. será para noso-tros de gran valor el contar con esta información desde los


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14


revista clapromedis diciembre 2016

diferentessectoresdelacomunidadcientíficayaqueestecongreso es por y para todos ellos.

¿Piensa usted que sería posible contar con alguna forma de resumen sobre las conclusiones del Congreso en base a las conferencias efectuadas, a la participa-ción de los colegas o alguna otra forma de retroalimen-tación que las autoridades del Congreso establezcan?

así como se han obtenido conclusiones y evaluaciones luego del anterior congreso 2015, será parte de nuestra responsabilidad el sacar conclusiones sobre todo lo realiza-do y analizar los resultados obtenidos en el congreso 2017, para que los sucesivos sean cada vez más enriquecedores y de mayor utilidad para todos los colegas. esto es un pro-ceso que no se detiene, el objetivo está en el propio camino que saFYbi está recorriendo desde hace ya tantos años y queloposicionacomolaentidadcientíficaporexcelenciapara nuestra industria a nivel local y regional.

¿Cómo se puede comunicar un colega con la organi-zación del Congreso?

se puede comunicar de manera directa ingresando al sitio web del congreso (www.expofybi.org), llamando o co-municándose con nuestra sede de saFYbi (los datos se en-cuentranenlapáginaweboficialwww.safybi.org).SAFYBIconstantemente necesita de colegas con propuestas enri-quecedoras y principalmente con ganas de trabajar por la ciencia aplicada a nuestra industria.

¿Algo más que desearía comentar?Muchosehabladelacalidadtécnico-científicadequie-

nes trabajan en nuestra industria y realmente puedo dar fe de ello al haber trabajado durante varios años con proyec-tosparalaFDAyEMA,transfiriendoproductosaPlantasenUsa, españa y en los últimos tiempos también a diferen-tes países de latinoamérica. la calidad de nuestros pro-fesionales técnicos y operarios es un diferencial que nos destaca de muchas otras actividades industriales No sólo podemos desarrollar productos científicamente comple-

jos en argentina y en nuestra región para ser transferidos, registrados y elaborados en eeUU, europa o en cualquier planta del mundo, sino que al haber personalmente reali-zado transferencias de productos hacia el exterior y al ha-ber compartido esas experiencias con.profesionales, técni-cos y operarios de nuestra industria, he podido observar claramente el nivel de excelencia con el que contamos y que quizá muchas veces no valoramos como debiéramos.

asimismo, el preparar documentación para los registros en dichos países altamente regulados demuestra que es-tamos al mismo nivel mundial a pesar muchas veces de no contar con todos los recursos que sí cuentan quienes traba-jan en las industrias farmacéuticas del primer mundo. Qui-zá ese sea el secreto, nuestro valor agregado, adaptándo-nos con ingenio para lograr los objetivos sin dejar de aplicar laciencia,queendefinitivaeslamismaencualquierpartedelmundo.Sóloescuestiónde tenerflexibilidad,actitud,amplitud en nuestras ideas y pensar en la mejora continua de lo que hacemos, no me cabe dudas que todo eso nos sobra en la industria Farmacéutica de argentina y regional.

Queremos como organizadores del próximo congre-soCientíficodeSAFYBI2017queloqueallísepresenteoexponga llegue a todos los niveles dentro de nuestra in-dustria para que sea de utilidad también para ellos, para nuestros excepcionales recursos humanos, quienes día a día elaboran en cada planta productiva del país un produc-to seguro para el paciente y sostienen una industria que es fuente de mano de obra para miles de personas. n

Marcelo Ricci: Farmacéutico, egresado de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires. Posee más de 30 años de experiencia en la Industria Farmacéutica, adquirida en áreas como Investigación Farmacológica en Laboratorios Beta, Producción de In-yectables en Laboratorios Gador, Desarrollo Galénico en Laboratorios Roemmers, Desarrollo, Transferencia, Escalado y Optimización de Pro-

cesos en Osmotica Pharmaceutical. Se especializó en el desarrollo de formas farmacéuticas de liberación controlada, principalmente en recubrimientos funcionales y trabajó para pro-yectos para FDA y EMA siendo responsable desde el desarrollo en Argentina, la preparación de la documentación para el registro (CMC), la transferencia y lanzamiento en diferentes plantas productivas de EEUU y España. Es autor y co-autor de más de 10 patentes de dispo-sitivos y composiciones farmacéuticas. Actualmente se desempeña como Gerente Corporati-vo de Investigación y Desarrollo del grupo Raffo/Asofarma.


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17diciembre 2016 revista clapromedis

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USP


aplicación de la medición por impactador AbreviadoyAnálisisEficientedeDatosen el ciclo de vida de un producto para inhalación oral: Hoja de ruta

Jolyon P. Mitchell,a,b Adrian P. Goodey,c Terrence Tougas,d J. David Christopher,e Gareth Hardwell,f Isabel Lopes,g Svetlana Lyapustinad

estímulo al proceso de revisiónLos artículos de estímulo no necesariamente reflejan las

políticas de la Convención de la Farmacopea de Los Estados Unidos o del Consejo de Expertos de la USP

Resumenel impactador en cascada multietapas (ci, por sus siglas

en inglés) es el dispositivo estándar para la determinación de la distribución del tamaño de partícula aerodinámico (apsd, por sus siglas en inglés) ponderado por masa en ae-rosoles a partir de productos para inhalación oral (oip, por sus siglas en inglés). sin embargo, los diversos aparatos farmacopeicos se caracterizan por una ejecución compleja, debido a que su uso requiere de mucho tiempo además de operadores versados para evitar errores. Una vez que se han realizado las mediciones, existen pocas pautas en las farmacopeas principales actuales con respecto a la forma de interpretar los datos. este artículo describe dos concep-tos independientes que tienen el propósito de ayudar a re-solver tanto el problema de la complejidad del impactador como la necesidad de una forma que sea simple de imple-mentar, pero poderosa, para interpretar los datos relacio-nados con el tamaño de partícula.

el primer concepto, denominado método de impactador abreviado (AIM,por sus siglasen inglés), simplifica lame-dición de los datos relacionados con el tamaño de partícu-la aerodinámico en dos componentes, masa de partículas grandes (lpm, por sus siglas en inglés) de la fracción del ae-rosol muestreado y masa de partículas pequeñas (spm, por sus siglas en inglés) de la fracción del aerosol muestreado, mediante la reducción del impactador en cascada de alta re-solución de siete u ocho etapas de fraccionamiento por ta-maño a una sola etapa. se conservan el puerto de inducción y el pre-separador (si se usan). las mediciones basadas en el método de impactador abreviado siempre deben sustentar-se mediante datos históricos del impactador de cascada de alta resolución, siendo este último también un método de referencia en caso de que se presentase un resultado fuera delaespecificación(OOS,porsussiglaseninglés).Elsegundoconcepto,denominadoanálisiseficientededa-

tos (eda, por sus siglas en inglés), deriva dos métricas a par-tir de los datos del impactador:1) el cociente masa de partí-culas grandes/masa de partículas pequeñas, y 2) la suma de masa de partículas grandes + masa de partículas pequeñas, que es igual a la masa determinada por el impactador (ism,

porsussiglaseninglés).Lasmétricasdeanálisiseficientededatostienenlacapacidaddedetectarcambiossignificativosen la distribución de tamaño de partícula aerodinámico sub-yacente tanto en términos del tamaño de partícula medio como de la masa de ingrediente activo farmacéutico (api, por su siglas en inglés). este artículo provee una hoja de ruta para guiar a los usuarios en la implementación de uno u am-bos conceptos y provee sugerencias para la eventual incor-poración de ambos conceptos en las farmacopeas.

Introduccióndurante los últimos 25 años, el impactador en cascada

multietapas ha sido el pilar de la evaluación de la distribución del tamaño de partícula aerodinámico de masa ponderado por masa generado por un producto para inhalación oral, el cual es un atributo crítico de calidad para el desempeño del inhalador (1).Seprefierenestosaparatosprincipalmentedebido a que el tamaño de partícula aerodinámico se deter-minacomoresultadodelaclasificaciónportamañoinercial,y el ingrediente farmacéutico activo de la formulación que se está administrando se puede valorar directamente a par-tir de los depósitos recuperados dentro de dichos aparatos usando valoraciones analíticas apropiadas (1). No obstante, se reconoce ampliamente que los impactadores en cascada de alta resolución son complejos de armar, usar, desarmar para la recuperación del ingrediente farmacéutico activo y de prepararlos para su reutilización (2). por ejemplo, tser-vistas et al. (3) informaron que se necesitaron 28 horas para completar seis mediciones repetidas de una dosis de partí-culasfinasconundiámetroaerodinámicode<5μmdeunaerosol generado por nebulizador mediante el Next Genera-tion Impactor, de las cuales las mediciones mismas tomaron 8 horas. asimismo, se emplearon 16 horas más en la reali-zación de la valoración del único ingrediente farmacéutico activo usado durante la investigación.

la situación está exacerbada por el limitado número de pautas disponibles en la Farmacopea Europea (PhEur) y en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) vigentes con respecto a la forma de interpretar la naturaleza multivariada de la dis-tribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol

25revista safybi mayo 2016

(4,5). en el caso de la USP, se retiraron las pautas originales relativas a dicho análisis de datos en el 2014 debido a que la información no reflejaba la realidad de la informaciónobtenida de cada estación del sistema de medición por impactador en cascada, incluidos los componentes en los que no se determina el tamaño, lo cual la administración de alimentos y medicamentos de los eeUU (Fda) exige a los patrocinadores de productos para inhalación oral para obtener la aprobación (6–8). por ende, el capítulo Medica-mentos para Inhalación y Nasales: Aerosoles, Atomizadores y Polvos—Pruebas de Calidad del Desempeño (601 deriva al pa-trocinador del medicamento para inhalación oral trabajar con la Fda para determinar lo que constituye una interpre-tación aceptable de la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol para un producto particular (5).

el propósito de este artículo de Estímulo es presentar los conceptos de medición en impactador abreviado (aim, por sus siglas en inglés) (ver la Tabla 1) así como el análisis eficientededatos(EDA,porsussiglaseninglés)comodossoluciones independientes pero vinculadas que tratan el problema de la complejidad del impactador y que, al mismo tiempo, proveen una forma simple de implementar pero po-derosa para la interpretación de los datos relacionados con el tamaño de partícula. la medición en impactador abrevia-doyelanálisiseficientededatoshanevolucionadodurantelos últimos años hasta el punto en el que se puede proponer su inclusión en la literatura farmacopeica. este artículo no

tiene como propósito revisar todos los experimentos de va-lidación de la medición en impactador abreviado ni las eva-luacionesdeanálisiseficientededatosquesehanllevadoacabo para sustentar dichos conceptos desde sus comienzos a mediados de la década de los 2000. en su lugar, el lector es referido a diversas fuentes para dicha información (9–14), en particular a un libro publicado en 2013 destinado a describir tanto los conceptos como su validación (15). por ende, este artículo presenta la esencia de cada componente, describe cómo cada uno de estos podría relacionarse con las diversas etapas de un ciclo de vida típico de un producto para inha-lación oral, además de describir un marco en el cual ambos conceptos podrían ser adoptados en los compendios farma-copeicos y en la práctica industrial.

el concepto de medición en impactador abreviado sim-plificalamedicióndelosdatosrelacionadosconeltamañode partícula aerodinámico en dos componentes, masa de partículas grandes (lpm, por sus siglas en inglés) y masa de partículas pequeñas (spm, por sus siglas en inglés), mediante la reducción del impactador en cascada de alta resolución de siete u ocho etapas de fraccionamiento por tamaño a una sola etapa. se conservan el puerto de induc-ción y el pre-separador (si se usan) (14).además de su re-lativa simplicidad, las mediciones basadas en impactador abreviado tienen numerosas ventajas en comparación con los procedimientos que emplean un impactador en cas-cada de alta resolución (ver la Tabla 2), incluido el uso de

USP


menos componentes y la cantidad reducida de disolvente de recuperación del ingrediente farmacéutico activo que resulta en un tiempo de valoración general menor por cada determinación. además, debido a que la masa del ingre-diente farmacéutico activo que ingresa en el impactador se divide en únicamente dos porciones, la capacidad para mediciones mediante un solo accionamiento se mejora con respecto a las determinaciones con impactador en cascada de alta resolución, en la que la masa de ingrediente activo farmacéutico por lo regular es fraccionada en siete u ocho

componentes, dependiendo del número de etapas del im-pactador en cascada.

las mediciones basadas en impactador en cascada abre-viado (con la posible excepción de la detección del ingre-diente farmacéutico activo en la fase más temprana del de-sarrollo de la formulación) siempre deben sustentarse con datos de impactador en cascada de alta resolución (16). las mediciones con impactador en cascada de alta resolución se realizan para definir la condición de referencia, lo cuales especialmente útil en el caso de un resultado fuera de laespecificación/fueradelatendenciacuandoseusaenunentorno de control de control de calidad del producto (14).este tipo de enfoque sigue precedentes similares con méto-dos de valoración analítica para un ingrediente farmacéutico activo particular, en los cuales se puede usar un método más complejo, como el uso de cromatografía de líquidos de alta resolución (Hplc) combinada con espectrofotometría ultra-violeta (Uv), como el método de referencia para sustentar el uso de rutina de la espectrofotometría Uv sola.

es evidente que existe una reducción en el detalle en com-paración con la obtenible mediante un impactador de alta resolución si se usa un aparato basado en medición con im-pactador abreviado para caracterizar por tamaño el aerosol emitido por un producto para inhalación oral. esto limita de manera efectiva la utilidad de la medición con impactador abreviado durante el desarrollo de un producto para inhala-ción oral, en el que la información detallada sobre la distri-bución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol es esencial para sustentar un programa clínico. por el contrario, en el entorno de control de calidad del producto, raramente se informan los datos de etapas individuales. en su lugar, los datos se reducen a métricas [tales como agrupaciones por etapa, diámetro aerodinámico de la mediana de masa (MMAD,porsussiglaseninglés),odosisdepartículasfinas(Fpd, por sus siglas en inglés)], para tomar decisiones sobre la disposición de la partida de producto (ver la Tabla 1).

el objetivo de los procedimientos de reducción de datos es la destilación de datos brutos en información relevante. Elconceptodeanálisiseficientededatosquesedescribeacontinuación, opera como procedimiento de reducción de datos porque este concepto puede usarse para evaluar los datos derivados de la medición en impactador abreviado o

Etapa del Ciclo de Vida del Producto Aplicabilidad de una Medición en Impactador Abreviado

Uso de Impactador en Cascada de Alta Resolución

control de la formulación candidata en las etapas tempranas alto si

desarrollo del método Química, Fabricación y control (cmca, por sus siglas en inglés) alto si

soporte para programa clínico baJo si

registro de producto alto si

producción comercial en el control de calidad del productob alto si

producción comercial para soporte posterior a la comercialización baJo si

Tabla 1. Relaciones Entre el Uso de Mediciones con Impactador Abreviado y Aparatos de Impactador en Cascada de Alta Resolución en las Diversas Etapas del Ciclo de Vida de un Producto para Inhalación Oral

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de los equipos de alta resolución en una forma que optimi-za la información disponible de cada método para mejorar la capacidad de decisión.

por ende, solo se requieren dos métricas para rastrear los movimientos en el tamaño de partícula aerodinámico del aerosol:1) el cociente masa de partículas grandes/masa de partículas pequeñas, y 2) la suma de masa de partículas grandes+ masa de partículas pequeñas es igual a la masa determinada por el impactador (ism, por sus siglas en in-glés) (9). estas métricas en conjunto tienen la capacidad de detectarcambiossignificativosenladistribucióndeltama-ño de partícula aerodinámico del aerosol subyacente, en el tamaño de partícula y la masa del ingrediente farmacéutico activo (10).esta situación contrasta ampliamente con el uso de la métrica de la Farmacopea Europea, diámetro aerodi-námicodemasadepartículasfinas(dosis)<5μm,queeslargamente insensible a los cambios relacionados con el tamaño de partícula (17).Lasmétricasdeanálisiseficientede datos también son mediciones más sensibles a cambios

en la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol que las agrupaciones por etapas derivadas de las mediciones en impactador en cascada de alta resolución (ver la Tabla 1) (11). a través de la evaluación de una gran base de datos de distintos tamaños de partícula aerodiná-micos del aerosol generados por productos para inhalación oral disponibles comercialmente, se ha demostrado que el enfoquedeanálisiseficientededatostieneelpotencialdegenerar menores resultados falsos positivos (es decir, de que se rechace un producto aceptable) en comparación con un enfoque basado en agrupación por etapas en la li-beración de una partida, mientras se preserva la seguridad del paciente mediante un nivel similarmente bajo de resul-tados falsos-negativos (p.ej., se libera un producto que está fueradelaespecificación)(11).

los componentes de la medición y del análisis de datos relacionados con la adquisición de información de tama-ño de partícula aerodinámico del producto para inhalación oral se presentan a manera de esquema en la Figura 1.

Propiedad Impactador en Cascada de Alta Resolución Solo

Impactador Abreviado Solo

Análisis Eficiente de Datos con Medición en Impactador

Abreviado

Análisis Eficiente de Datos con Impactador en Cascada de Alta

Resolución

resultado de la medición

provee una distribución completa del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol

provee métricas de análisiseficientededatosdirectamente

sensibilidad similar a los cambios en la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol en comparación con métodos vigentes

distribución completa del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol, que resulta útil para diagnóstico en caso de escenarios fuera delaespecificación/fueradela tendencia con un sistema de medición en impactador abreviado

complejidad del método

tiene el mayor número de componentes para montaje y desmontaje

tiene menos componentes para montaje y desmontaje

solo se requieren dos métricas para detectar cambios en la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol tanto en la masa del ingrediente farmacéutico activo como en el diámetro aerodinámico

IgualparaelAnálisisEficientede datos con medición en impactador abreviado con la adición del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol en alta resolución, en caso necesario

recuperación y valoración del ingrediente farmacéutico activo

diez muestras separadas para recuperar y valorar para un impactador en cascada de ocho etapas con pre-separador y puerto de inducción

dos muestras separadas para recuperar y valorar; mayor masa de ingrediente farmacéutico activo por muestra que con etapas individuales del impactador en cascada de alta resolución, por ende, sensibilidad mejorada por accionamiento del inhalador; menos volumen de disolvente de recuperación (compatible con “Química verde”)

diez muestras separadas para recuperar y valorar para un impactador en cascada de ocho etapas con pre-separador y puerto de inducción

tiempo por determinación

por lo general, hasta 2 horas por determinación individual

menos tiempo para efectuar la medición

menos tiempo por medición en el procesamiento de datos

por lo general, hasta 2 horas por determinación individual

capacidad de toma de decisiones

ofrece la elección de análisis eficientededatosy/oanálisis de la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol, pero a expensas de una mayor complejidad del método

si se usa la medición en impactador abreviado para determinar una dosis de partículasfinasdediámetroaerodinámico<5µm,sepierde la capacidad para detectar cambios en la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol que son independientes de la dosis departículasfinas

potencial oferta de ahorro de tiempo para diseños de experimentos más poderosos mejorando la “cobertura” de la partida;elanálisiseficientededatos ofrece un número menor de resultados falsos positivos en la liberación de una partida

Elanálisiseficientededatosofrece un número menor de resultados falsos positivos en la liberación de una partida; la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol en alta resolución está disponible como respaldo, pero a expensas de una mayor complejidad del método

aOOS=acrónimoingléspara«fueradelaespecificaciónbFPD=acrónimoinglésparadosisdepartículasfinas

Tabla 2. Propiedades de la Medición en Impactador Abreviado y del Análisis Eficiente de Datos en Comparación con las Mediciones en Impactador en Cascada de Alta Resolución en el Ciclo de Vida del Producto para Inhalación Oral

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esta ilustración muestra las relaciones entre los concep-tosdemediciónenimpactadorabreviadoyanálisiseficien-te de datos y los requisitos reglamentarios vigentes de los estados Unidos y europa basadas en el cálculo de masa departículasfinas (dosis) conundiámetroaerodinámicode <5 μm. Asimismo, presenta relaciones similares parala evaluación de la masa de ingrediente activo farmacéu-ticodentrodevariasagrupacionesporetapasdelperfildedeposición general del ingrediente farmacéutico activo, in-cluidos los componentes que no determinan el tamaño. es importante apreciar que cualquiera de estos nuevos con-ceptos puede usarse de manera independiente del otro; enparticular,elanálisiseficientededatossepuedeadap-tar fácilmente al análisis de mediciones en impactador en cascada de alta resolución o generadas en impactador abreviado. sin embargo, también es importante tener en cuentaqueelanálisiseficientededatos,pordefinición,escapaz de detectar cambios en la distribución del tamaño de partícula aerodinámico determinado por el impactador en el componente de la muestra del aerosol entrante del inhalador en análisis. este enfoque para el análisis de datos debería siempre usarse en conjunto con otra información derivada de los componentes que no determinan el tama-ño del aparato de medición. esto se debe a que los cambios enelperfildedeposiciónquedescribelacapturadelaero-sol por el inhalador mismo, en el tubo de admisión y en el pre-separador, podrían afectar la dosis terapéutica admi-nistrable al paciente, incluso si la distribución del tamaño de partícula del aerosol se mantiene intacta.

Medición en impactador abreviado y análisis eficiente de datos en el ciclo de vida del producto

desde el punto de vista del requisito para generar datos relacionados con el tamaño de partícula del aerosol, el ciclo de vida del producto para inhalación oral (Figura 2) se ca-racteriza por las siguientes fases principales (16):1. desarrollo del producto2. soporte a los ensayos clínicos3. registro con las agencias reglamentarias4. producción comercial

la Figura 2 ilustra una hoja de ruta conceptual para apli-car la medición en impactador abreviado durante el ciclo de vida del producto para inhalación oral. en las etapas más tempranas del desarrollo del producto cuando se lleva a cabo el control de los ingredientes farmacéuticos activos, de las formulaciones y de los dispositivos, la medición en impactador abreviado se puede usar potencialmente por sí misma debido a que la necesidad de exactitud absoluta en términos de las métricas relacionadas con el tamaño es probable que sea de menor importancia que la capacidad declasificarloscandidatossimilaresapartirdeunnúmerogrande de alternativas. sin embargo, a medida que progre-sa el desarrollo, rápidamente se vuelve deseable establecer alguna forma de relación in vitro entre los métodos de me-dición en impactador abreviado y los basados en impacta-dor en cascada en alta resolución. idealmente, las métricas de los dos métodos serían equivalentes. sin embargo, exis-ten diversas razones relacionadas con diferencias en las pérdidas internas y el espacio muerto interno que podría resultar en un pequeño desplazamiento entre mediciones derivadas del impactador en cascada abreviado y aquellas derivadas de impactador en cascada de alta resolución. siempre que se validen ambos aparatos—ya sea por cali-bración con partículas de diámetro aerodinámico conocido o más probablemente mediante medición de estación para confirmarquelosdiámetroscríticosdeboquilladelaseta-pas de fraccionamiento por tamaño cumplen con la especi-ficacióndelfabricante—puedeseraceptableunapequeñadesviación entre las mediciones en impactador abreviado y las derivadas del impactador en cascada de alta resolución. esto es particularmente cierto si se establecen las causas y las diferencias son uniformes, permitiendo una caracte-rizaciónsuficientedelarelaciónentrelosdossistemasdemedición. la ventaja de realizar esta validación de forma temprana es que los datos del impactador en cascada de alta resolución pueden, a partir de ese momento, proveer un marco de referencia contra el cual comparar las medi-ciones sucesivas basadas en impactador abreviado del pro-ducto en desarrollo. asimismo, es importante darse cuenta que además de los factores de hardware ya tratados, algu-nas o todas las diferencias entre las métricas equivalente

Figura 1: Componentes de la medición y del análisis de datos asociados con la adquisición de información del tamaño de partícula aerodinámico de un producto para inhalación oral. Se muestran las relaciones entre los conceptos de medición en impactador abreviado y análisis eficiente de datos y los requisitos reglamentarios vigentes de los Estados Unidos y Europa basados en una dosis de partículas finas con un diámetro aerodinámico <5 μm y agrupaciones por etapas del perfil de deposición, respectivamente.

USP


del impactador abreviado y la derivada del impactador en cascada de alta resolución son dependientes del produc-to.Lajustificaciónparaaceptarlasmedicionesbasadasenimpactador abreviado deben basarse en el nivel de discri-minación requerida para la toma de decisiones apropiada relacionada con la calidad del producto para inhalación oral en cuestión.

ciertamente, será útil validar el procedimiento vigente de medición en impactador abreviado como el método lí-der en cualquier momento en que comience el desarrollo del dispositivo, debido a que probablemente se requerirán muchaspruebasparaestablecerelperfildefuncionalidaddel dispositivo (18), aumentando el valor impartido al pro-ceso mediante las ventajas de simplicidad del método y la rapidez de uso. desde esta etapa en adelante, con la posible excepción del soporte a los ensayos clínicos (ver más ade-lante),elanálisiseficientededatosprobablementeseusarácomo el medio para la evaluación de datos ya sea a partir de métodos en impactador en cascada de alta resolución o en mediciones en impactador abreviado (ver la Tabla 1).

los datos de alta resolución basados en la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol proba-blemente se mantendrán como el pilar de soporte para el programa clínico, debido a que la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol usado en el programa clínico presuntamente se usaría durante la presentación de documentación y, por ende, sería la referencia para todos los análisis de control de calidad comparativos futuros. aun-que el enfoque de este artículo son los métodos de medición en impactador abreviado de etapa individual para sustentar la calidad de productos para inhalación oral (denominado control de calidad por mediciones en impactador abreviado o aim-Qc, por sus siglas en inglés), se han propuesto adapta-ciones de estos aparatos y pueden usarse para obtener sub-fracciones con importancia clínica (19). estas versiones con relevancia potencial en el tracto respiratorio humano (pHrt, por sus siglas en inglés) idealmente se usarían con exactitud anatómica (basada en un paciente “promedio”) o admisio-nes orofaríngeas o nasofaríngeas idealizadas, en lugar del tubo de admisión doblado en ángulo recto descrito en los compendios farmacopeicos (4,5). sin embargo, si se selec-cionara una medición en impactador en cascada de alta re-solución como el aparato de elección para este contexto, se podrían detectar los cambios en la distribución del tamaño departículaaerodinámicodelaerosolusandoelanálisisefi-ciente de datos o las mediciones tradicionales de tendencia

Figura 2: Hoja de ruta para la posible implementación del enfoque de medición en impactador abreviado en conjunto con el método basado en impactador de cascada de alta resolución durante el ciclo de vida del producto para inhalación oral (impactador en cascada abreviado se refiere al impactador en cascada Andersen de ocho etapas).


Usp

central (es decir, diámetro aerodinámico de la mediana de masa) y dispersión [es decir, desviación estándar geométrica (Gsd, por sus siglas en inglés), si el aerosol es unimodal y tiene una distribución logarítmica normal]. tener en cuenta, sinembargo,siseaplicaelanálisisdedatoseficienteseeli-mina la restricción del logaritmo normal.

más adelante en el ciclo de vida, los datos que sustentan el procedimiento validado basado en medición en impac-tador abreviado presentan ante las autoridades reglamen-tarias para aprobación del producto para inhalación oral como una parte central del componente de desempeño in-vitro del dossier.

Una vez en la etapa de producción, se prevé que la meto-dología basada en medición en impactador abreviado y/o enanálisiseficientededatosseconvertiríaenelpilarparael análisis de liberación de una partida. el procedimiento en impactador de cascada de alta resolución siempre estaría disponible como el método de referencia que podría imple-mentarse como el componente clave de una investigación deraízparaunresultadofuerade laespecificación/fuerade la tendencia.

Aceptación farmacopeica de los conceptos de medición en impactador abreviado y de análisis eficiente de datos

en diciembre de 2011, la Usp y la american association of pharmaceutical scientists (aaps) sostuvieron una con-ferencia pública denominada “medicamentos en aerosol y para inhalación”, en la cual los expertos preocupados por el análisis de desempeño de los productos para inhalación oral presentaron y discutieron los conceptos de medición en impactadorabreviadoyanálisiseficientededatos (20). No se presentó un informe formal sobre los debates, pero hubo un amplio consenso para apoyar los conceptos de medición en impactador abreviado y de análisis eficiente de datos,siempre que pueda generarse un conjunto de evidencia en la literatura revisada por expertos para sustentar su validez.

en 2013, el inhalanda committee of the european phar-macopoeia inició una petición formal sobre la viabilidad de introducir monografías que abarcasen la aplicación de medi-cionesenimpactadorabreviadoydeanálisiseficientededa-tos para el control de calidad de productos para inhalación oral (21). esto se efectuó mientras se reconocían las venta-jas del concepto de medición en impactador en cascada e iniciando, de manera subsiguiente, un estudio multi-labora-torio con una variedad de productos de inhalador de dosis medida presurizado (pmdi, por sus siglas en inglés) e inhala-dor de polvo seco (dpi, por sus siglas en inglés) a través del european pharmaceutical aerosol Group (22), cuyas opinio-nessobreelanálisiseficientededatoseranmenospositivas.en particular, se expresaron preocupaciones con respecto a queelusuariodeanálisiseficientededatoseralibredeele-gir un tamaño límite que diferenciase las partículas grandes de las pequeñas a un tamaño distinto que el tamaño de lími-tesuperiorfijode5µmdediámetroaerodinámico,definidocomounadosisdepartículasfinasenlamonografía2.9.18(PhEur) para todos los productos de inhalación oral. su con-clusión fue que se requeriría un conjunto considerable de evidenciaantesdequeelanálisiseficientededatospudiese

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Usp

ser considerado como un estándar de control de calidad. en este sentido, la postura reglamentaria en los ee.UU. sobre las mediciones estándar de calidad para productos de inha-laciónoraldifieresignificativamentedelaposturaeuropea,debido a que el enfoque del método estadounidense se cen-tra en establecer criterios de aceptación basados en grupos deetapasapropiadosdelperfildedeposicióndemasadelingrediente farmacéutico activo obtenido del impactador encascadadealtaresolución.Estosgrupossedefinensóloentérminosamplios(esdecir,partículasextrafinas,finasygruesas)ynosefijanenintervalosparticularesdediámetroaerodinámico.

para futuras monografías farmacopeicas, un marco de referencia de medición y de informe de datos podría ser desarrollado, adoptando la medición en impactador abre-viadoyelanálisiseficientededatospara:a)eldesarrolloycaracterización del producto, b) control de calidad y c) ve-rificación in-vitropara comparacionesdeequivalenciadelos productos de inhalación oral que ingresan al mercado. el marco, descrito en la Tabla 3, se basa en tres considera-ciones distintas:1. elección del sistema abreviado o de impactador en casca-

da de alta resolución2. elección de las métricas relacionadas con el tamaño de

partícula3. enfoques estadísticos para la interpretación de datos

este marco podría usarse como punto inicial a partir del cual podrían desarrollarse capítulos informativos que abar-quen los conceptos de medición en impactador abreviado ydeanálisiseficientededatoscomoextensionesdelasse-riesdecapítulosexistentes<1600>enlaUSP.

Conclusionesse presenta un enfoque mediante el cual dos nuevos con-

ceptos, la medición en impactador abreviado y el análisis eficientededatos,puedenintegrarsealagestióndelciclode vida del producto para inhalación oral con los métodos de medición farmacopeicos existentes para la evaluación de las propiedades relacionadas con el tamaño de partí-cula aerodinámico. la medición en impactador abreviado ofrece las ventajas de gestión de tiempo de un aparato más simple y un riesgo reducido de errores relacionados con el ensamblado, operación y desarmado de un impactador encascadadealtaresolución.Elanálisiseficientededatosofrece la ventaja de su capacidad para detectar cambios tanto en la masa como el tamaño de partícula aerodinámi-co mediante la adquisición de solo dos métricas. el análisis eficientededatoses versátil, yaque sepuedeusarparaevaluar datos derivados de impactador en cascada de alta resolución—una ventaja importante en el contexto de de-mostrar la calidad del producto para inhalación oral, en el que una investigación de datos derivados de la medición en impactador abreviado usando un impactador en cascada de alta resolución puede ser ocasionalmente necesaria. n

Propósitos para la Medición del Tamaño de Partícula Aerodinámico del Aerosol en Productos para Inhalación Oral

Caracterización y Desarrollo del Producto Control de Calidad del Producto Evaluación In-Vitro para

Comparaciones de Equivalencia

sistema de impactador que se va a usar

impactador en cascada de alta resolución para control inicial de formulaciones candidatas; posteriormente el control de calidad con medición en impactador abreviado en formulaciones candidatas preseleccionadas

control de calidad con medición en impactador abreviado, respaldado por impactador en cascada de alta resolución (p. ej., en el contexto de una investigación de resultado fuera de la especificación)

alta resolución o uso potencial para comparación con datos de deposición en tracto respiratorio humano (aim-pHrt, por sus siglas en inglés); con una admisión anatómicamente correcta o idealizada de ser posible

métricas de uso propuestas

inicialmente, epma Fpmb y cpmc con intervalos de tamaños relacionados con la probable deposición en el tracto respiratorio humano; posteriormente, métricasdeanálisisdeeficientedatosparadesarrollarlaespecificacióndecontrol de calidad

Métricasdeanálisiseficientededatos,principalmente masa de partículas pequeñas y masa de partículas grandes con límite cercano al diámetro aerodinámico de la mediana de la masa: masa de partículas gran-des/masa de partículas pequeñas y masa con tamaño determinado por impactador (masa de partículas pequeñas+ma-sa de partículas grandes)

ComparacionesdeperfilcompletooEPM,Fpm y cpm con intervalos de tamaños relacionados con la probable deposición en el tracto respiratorio

métodos estadísticos

Número de métodos relacionados con la caracterización de la distribución del tamaño de partícula aerodinámico del aerosol y el desarrollo de la especificacióndelproducto

Pruebasparadetectarcambiossignificativosen la distribución del tamaño de partícula aerodinámico

análisis de equivalencia estadística de genéricos

Tabla 3: Aplicaciones para Mediciones Basadas en Alta Resolución y en Impactador Abreviado con Análisis Eficiente de Datos en el Ciclo de Vida del Producto para Inhalación Oral

a EPM=acrónimoinglésparamasadepartículasextrafinas.b FPM=acrónimoinglésparamasadepartículasfinas.c CPM=acrónimoeninglésparamasadepartículasgruesas.

ApéndiceLista de Abreviaturas InglesasAIM=medición en impactador abreviadoAPI=ingrediente farmacéutico activoAPSD=distribución del tamaño de partícula aerodinámicoCI=impactador en cascadaEDA=análisis eficiente de datos GSD=desviación estándar geométricaISM=masa de partículas determinada por

impactadorLPM=masa de partículas grandes de la frac-ción del aerosol muestreado determinado por impactadorMMAD=diámetro aerodinámico de la media-na de la masaOIP=producto para inhalación oralSPM=masa de partículas pequeñas de la fracción del aerosol muestreado determinada por impactador

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13. Mitchell JP, Christopher JD, Tougas T, Glaab V, Lyapustina S. When could efficient data analysis (EDA) fail? Theoretical considerations. En: Dalby RN, Byron PR, Peart J, Suman JD, Young PM, eds. Respiratory Drug Delivery Europe 2011. Volume 1. River Grove, IL: Davis Healthcare International Publishing; 2011:237–246.

14. Mitchell JP, Tougas TP, Christopher JD, Lyapustina S, Glaab V. The abbreviated impactor measurement and efficient data analysis concepts: why use them and when. En: Dalby RN, Byron PR, Peart J, Farr SJ, Suman JD, Young PM, eds. Respiratory Drug Delivery 2012. Volume 3. River Grove, IL: Davis Healthcare International Publishing; 2012:731–736.

15. Tougas TP, Mitchell JP, Lyapustina SA, eds. Good Cascade Impactor Practices, AIM and EDA for Orally Inhaled Products. New York, NY: Springer; 2013.

16. Tougas TP, Christopher D, Mitchell J, Lyapustina S, Van Oort M, Bauer R, et al. Prod-uct lifecycle approach to cascade impaction measurements. AAPS PharmSciTech. 2011;12(1):312–322.

17. Tougas TP, Goodey AP, Hardwell G, Mitchell J, Lyapustina S. A comparison of the per-formance of efficient data analysis versus fine particle dose as metrics for the quality control of aerodynamic particle size distributions of orally inhaled pharmaceuticals. AAPS PharmSciTech. 11 April 2016. doi:10.1208/s12249-016-0508-0 http://link.springer.com/search?query=comparison+of+performance+performance+of+efficient+data+analysis{3]{4]. Consultado el 04 de septiembre de 2016.

18. International Organization for Standardization. Aerosol drug delivery device design veri-fication—requirements and test methods. Geneva, Switzerland. ISO 20072:2009.

19. Mitchell JP, Copley M, Solomon D. Applying the AIM concept in support of developing improved in vitro-in vivo relationships for OIPs. En: Tougas TP, Mitchell JP, Lyapustina SA, eds. Good Cascade Impactor Practices, AIM and EDA for Orally Inhaled Products. New York: Springer; 2013:375–400.

20. United States Pharmacopeia—American Association of Pharmaceutical Scientists: a co-sponsored workshop by USP and AAPS on aerosols–inhalation and nasal drug prod-ucts. Diciembre de 2011.

21. Inhalanda Working Party of the European Pharmacopoeia. Enquiry: abbreviated impac-tor measurements and efficient data analysis—a reliable tool for the quality control of inhaled drug products? PharmEuropa. Agosto de 2014.

22. Nichols SC, Mitchell JP, Sandell D, Andersson PU, Fischer M, Howald M, et al. A multi-laboratory in-vitro study to compare data from abbreviated and pharmacopeial impactor measurements for orally inhaled products: a report of the European Pharmaceutical Aerosol Group (EPAG). AAPS PharmSciTech. 2016 Enero 13. doi:10.1208/s12249-0476-9. http://link.springer.com/article/10.1208/2Fs12249-015-0476-9. Consultado el 04 de septiembre de 2016.

a Jolyon Mitchell Inhaler Consulting Services Inc, London, Ontario, Canada.b Dirigir la correspondencia a: Jolyon Mitchell Inhaler Consulting Services Inc., 1154

St. Anthony Road, London, Ontario, N6H 2R1, Canada; tel. +1-519-472-5364; e-mail: [email protected]

c Respiratory Product Development, Merck, Rahway, NJ, USA.d Drinker Biddle & Reath LLP, Washington DC, USA.e Biostatistics, Merck & Co, West Point, PA, USA.f Vectura Group plc, Chippenham, Wiltshire, UK.g Hovione, Sete Casas, Lisbon, Portugal.


AnFyB - Academia nacional de Farmacia y Bioquímica

Entrevista realizada por Magdalena Nannei

La Dirección de SAFYBI Revista tiene la inmensa satisfacción de presentar la entrevista que realizara al Presidente de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica, con el fin de divulgar la trayectoria y actividades de la Academia y resaltar su importancia dentro del marco regional e internacional.

entrevista al dr. manuel limerespresidente de la academia Nacional de Farmacia y bioquímica

El Dr. Manuel Limeres, es Presi-dente de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica y Docente en la Universidad ISALUD. Ante-riormente ejerció los cargos de In-terventor de la ANMAT, Presidente de la Comisión Permanente de la Farmacopea Argentina Séptima Edición Volúmenes 1 y 2 y Subsecre-tario de Regulación y Control de la

Secretaría de Salud del Ministerio de Salud y Acción Social de la Nación, entre otras funciones. Es Farmacéutico y Especialista en Sistemas de Salud y Seguridad Social.

Dr. Limeres, antes que nada deseo agradecerle la oportunidad de poder entrevistarlo para la Revista SAFYBI. ¿Podría indicarnos la historia y bases de la fun-dación de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquí-mica y los hitos en la historia de la misma que usted desee señalar?

la academia cumplió este año 160 años ya que fue crea-da el 12 de agosto del 1856. Un grupo de Farmacéuticos –no había bioquímicos en aquella época– funda lo que se llamó asociación Farmacéutica bonaerense, institución que tenía fines científico-profesionales. Esta entidad sepropuso algunos objetivos trascendentales para la profe-sión que se fueron logrando en los años que siguieron a la fundación, y me parece importante resaltar dos de ellos: el primero es el desarrollo de la carrera de Farmacia que no existía en esa época en nuestro país y que se establece como escuela de Farmacia dentro de la Facultad de cien-cias médicas en el año 1864 y el segundo, que se participa-ra en la edición de la primera Farmacopea argentina en el año1893,yaconelnombredeSociedadNacionaldeFar-macia, destacando que la academia ejerce esa participa-ción de forma ininterrumpida hasta la fecha. las distintas versionesinstitucionalessepuedenobservarenelgráficoque adjunto. siguiendo con el desarrollo de la historia de las profesiones farmacéuticas y bioquímicas en nuestro país,en1920secrealacarreradebioquímicayapartirde1934laAsociaciónBioquímicaArgentinayenelaño1935la confederación Farmacéutica argentina. a partir de esos momentos se plantearon desafíos relacionados con la ges-tión de la matrícula y cuestiones vinculadas a la profesión

y nuestra institución se mantenía unida tanto a la gestión científica comoa laprofesional, y sunombreeraAsocia-ción Farmacéutica y bioquímica argentina. se generan en-tonces distintas entidades que se van desmembrando de la institución central hasta que se funda el último colegio de Farmacéuticos de nuestro país que es el de la capital Federal,quenaceporleyenelaño1963.Enesemomentose logra también un hito importante para nuestra actual Academia, yaquepasa a serunaorganización científico-académicadejandosurolprofesional.En1968seconcretala institución como academia al llegarse a un acuerdo entre lo que era el colegio Farmacéutico y bioquímico de la ca-pital Federal, saFYbi y la asociación bioquímica argentina. otro hito importante a considerar es la nacionalización de la academia, ya que para poder ser considerada Nacional era necesario un decreto del poder ejecutivo el cual se ob-tienefinalmenteenelaño1997,conlaexcepcióndequea diferencia de otras academias Nacionales no iba a estar incorporada al presupuesto Nacional, situación que fue resuelta en el transcurso del corriente año, en la que fue aprobadalaleyporlaquenuestraAcademiaesfinalmenteagregada al mismo. este es otro hito para señalar: como el resto de las veintidós academias Nacionales, el presupues-to de la academia Nacional de Farmacia y bioquímica de-pende actualmente del ministerio de ciencia y tecnología. el año 2016 adquiere entonces una dimensión especial: son los 160 años de nuestra fundación y plena incorporación al régimen de las academias Nacionales. cuarenta años después de la declaración de la independencia comienza nuestra historia y nos faltan cuarenta años para nuestro propio bicentenario. pensamos que si algo se puede modi-ficareselfuturo,porqueelpasadonosepuedemodificar

“Lo que hagamos hoy, es algo que va a repercutir en el futuro, es lo que justifica el paso de los hombres por la vida, es contribuir a un proyecto que va más allá de nosotros. entonces la propuesta es lo que deseamos construir en el tiempo que va desde el bicentenario de la patria al bicentenario de nuestra Academia.”


AnFyB

y el presente está ocurriendo. lo que hagamos hoy, es algo quevaarepercutirenelfuturo,esloquejustificaelpasode los hombres por la vida, es contribuir a un proyecto que va más allá de nosotros. entonces la propuesta es lo que deseamos construir en el tiempo que va desde el bicente-nario de la patria al bicentenario de nuestra academia.

¿Qué otra característica desearía resaltar de la Aca-demia Nacional de Farmacia y Bioquímica?

es admirable cómo esos visionarios de mitad del siglo XiX comenzaron a construir el futuro de la profesión tan solo cuarenta años después de la declaración de la indepen-dencia. de estas instituciones que originaron nuestro pre-sente, surgieron también los primeros farmacéuticos que industrializaron sus farmacias, desarrollándolas a partir de las instalaciones originales. menciono algunos nombres tan solo para que se pueda observar la importancia de ese liderazgo continuado luego de más de un siglo de historia de los mismos: los farmacéuticos italianos eugenio antonio casasco que funda su farmacia en 1876 y Giovanni bautista craveri que lo hace en 1886, y a estos profesionales debe-mos agregar el nombre de Juan a. domínguez que funda su laboratorio a principios del siglo XX, botánico de gran pres-tigio tanto que el museo de Farmacobotánica de la Facultad de Farmacia y bioquímica de la Uba lleva su nombre. ellos, alfinaldelsigloXIXiniciaronlaprotoindustriafarmacéuticaargentina. aunque la academia no está dirigida a las acti-vidadesprofesionalessinocientífico-académicas,estoshe-chos indican que nuestras raíces e historia posterior estén muy ligadas a las instituciones de la vida profesional. debo recordar también que el dr. bernardo Houssay, farmacéuti-co y médico, premio Nobel de Fisiología o medicina ha sido miembro de nuestra academia y cuando se celebraron los cien años desde su fundación, la conferencia central la dio precisamente el dr. Houssay.

¿Cuál es su visión de la formación de los farmacéuti-cos y bioquímicos de nuestro país?

la industria farmacéutica argentina es una de las más de-sarrolladas de latinoamérica y esto solo es posible gracias

a la calidad de los profesionales que trabajan en ella. ¡esto habla muy bien de los farmacéuticos y bioquímicos argenti-nos! es interesante también considerar el impacto positivo de las decisiones empresariales para fomentar este nivel, ya sea de los emprendedores argentinos como también de aquellos del exterior que vinieron y decidieron invertir en el país en plantas manufactureras debido a su alto nivel deeficienciatantoenproduccióncomoencalidad.Nueva-mente quiero destacar que el profesional argentino tiene una alta sensibilidad para comprender claramente las im-plicancias de los requerimientos de calidad globales.

¿Cuál es la relación de la Academia Nacional de Far-macia y Bioquímica de la Argentina con otras entidades equivalentes de América Latina y del mundo?

la academia Nacional de Farmacia y bioquímica de nues-tro país es cofundadora e integra la asociación iberoame-ricana de academias de Farmacia (aiaF). a ella pertenecen además españa, méxico, chile, paraguay, perú, portugal y Brasil.Cadadosañosseorganizanencuentroscientíficos,un año en españa y al siguiente en alguno de los países iberoamericanos. a nuestro país le correspondió la orga-nización en el año 2007 y a brasil en el 2013 y en el año 2017 será el turno de paraguay. deseo aclarar que las aca-demias españolas son varias: la real academia Nacional de Farmacia, la real academia de Farmacia de cataluña, y las academias de Farmacia de Galicia, del reino de aragón, de castilla y león y de santa maría de españa de la región de murcia. además mantenemos estrecho vínculos con la aca-démie National de pharmacie de Francia.

Le agradeceríamos que nos comente sobre la organi-zación de la Academia.

“La promoción de las actividades de investigación es una de las actividades propias de una academia ya que las academias tienen que fomentar y estimular el desarrollo profesional y científico.”

Gráfico 1: Cronología de las versiones institucionales de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica.


la academia está formada por académicos titulares y académicos correspondientes, estos últimos pueden ser elegidos en el interior y en el exterior del país. los acadé-micos titulares no pueden ser más de cuarenta, numerus clausus, es decir que existe un número limitado de plazas. el título de académico es vitalicio y es un honor concedido por los méritos relevantes de la persona a la cual se otor-ga. Nuestra academia tiene una comisión directiva que la conduceyadministraylaactividadcientíficaserealizaenlas tres secciones, la sección de ciencias biológicas y bioquí-micas, biofísicas y naturales, la sección de ciencias farma-céuticas y farmacológicas y la sección de ciencias aplicadas a la salud.

¿Existen programas de promoción de actividades de investigación?

la promoción de las actividades de investigación es una de las actividades propias de una academia ya que las academias tienen que fomentar y estimular el desarrollo profesionalycientífico.Cadaunadelasseccionesqueco-mentamos antes otorga un premio anual, premio que lleva el nombre de antiguos académicos y de acuerdo a la sec-ciónmásespecíficaseotorgaráelpremio.Hayuntotaldecuatro premios por año y además existe un premio trienal que se puede otorgar a una persona o institución. tene-mos programado para el futuro un sistema de becas para estudiantes o investigadores jóvenes que puede tener una duración de dos a tres años además de incentivar el traba-jocientíficomediantepremioseconómicos,distincionesypublicaciones.

¿Qué nos puede comentar sobre actividades acadé-micas e inter-académicas?

próximamente participaremos en un encuentro inter-aca-démico sobre temas de salud humana junto a las academias Nacionales de ciencias morales y política, de medicina, de Odontología y de Agronomía y Veterinaria reflexionandosobre el impacto en la salud humana de las adicciones y ambiente, entre otros temas. para comentarle una actividad que tuvo una participación importante de expertos del pasa-do cercano, en el año 2015 se efectuó una Jornada sobre bio-similares donde participaron más de 150 especialistas y en el que se organizaron distintos paneles sobre investigación clínica, regulatorio, salud e investigación clínica.

¿De qué se siente particularmente orgulloso como presidente?

¡de la revista Farmacéutica! Nuestra revista Farmacéu-tica es la primera revista farmacéutica científica de ha-bla hispana y la segunda en el mundo. se publica desde el año1858 en forma ininterrumpida. desde hace 4 años se publica online. Una gran tarea que estamos llevando a cabo actualmente es la digitalización de la misma, acudien-doparatalfinalosarchivosdelaBibliotecadelasFaculta-des de medicina y de Farmacia y bioquímica de la Uba, del museo de Farmacobótánica de la Uba y de la Facultad de ciencias exactas de Universidad de la plata. ¡son 157años! ¡la revista queda! pero quisiera mencionar algo más… ¡lo más importante es que hay Academia! n

Recursos Humanos


Neurociencia y liderazgo “Una combinacion perfecta”

Magister Viviana Trejo

El avance de los conocimientos científicos ha sido im-presionante en las últimas décadas. a tal punto, que no ha quedado sector que no haya sido impactado por la evolu-ción de los hallazgos, en materia de salud, industria, medio ambiente, cultura. dentro de estas cuestiones, se presenta el desafío, en el mundo empresarial, de estar a la altura de estas nuevas herramientas, las cuales pueden aportar un valor clave en términos de generar ventajas competitivas en los mercados. para lograrlo, quienes estén al frente de estos cambios en las organizaciones, alrededor del mundo, deberán estar al tanto de los avances existentes.

el creciente interés por las neurociencias no escapa a esta realidad. en este sentido, ha habido interesantes des-cubrimientos en cuanto a la relación que impera entre el Liderazgoyesteámbitocientífico.Losquímicosdelcerebroy otros insumos se encuentran vinculados con cada una de las acciones que desarrollamos en nuestro día a día. los pensamientos, los sentimientos, los cambios de humor, son todos emergentes de estos procesos. la posibilidad de conocer acerca del efecto que generan los químicos neuro-nales sobre el comportamiento del ser humano puede faci-litar al líder que se detenga a analizar su propio accionar y el impacto que genera sobre otros. la química del cerebro de esos terceros se pone en juego en cualquier evento, a partir de la acción del líder. el conocimiento en esta materia podríagenerarunprocesomáseficienteydeliberado.

las teorías de liderazgo conocidas hasta el momento siguen vigentes, pero no sin tener que convivir con cues-tiones tales como el comprender qué efectos generan so-bre nuestra vida la biología con la que nacemos y sobre la cual moldeamos nuestra experiencia. Nuestro cerebro tienetendenciasafijarsituacionesyemocionesnegativas,razón por la cual el esfuerzo que debe realizarse para es-tar enfocado en torno a objetivos positivos es mayor. ello contribuye a brindar una explicación acerca de la creciente atención brindada a actividades como la práctica de Yoga y la meditación. muchas herramientas se encuentran dis-poniblesparaserutilizadasenformagratuita,conelfindecolaborarconestasprácticasbeneficiosasalahoradeob-tener una vida más saludable.

con el objetivo de ser exitoso, los líderes deben ser com-petentes,contarconelsuficienteconocimientoparapoderactuarenmodosquebeneficienalaorganizaciónqueellosguían. la suerte también compone un capítulo en este pro-ceso, pero, por lo general, suele presentarse en quienes es-tén más preparados para recibirla. en cuanto al ser compe-tente, se lo vincula con el dominio del expertise en un área específicadelnegocio,delaindustriaodelmercadoenelcual la entidad opera. sin embargo, no siempre quien tiene

el mayor conocimiento o la experiencia, se convierte en un buen líder. en numerosas ocasiones, el ascender a un em-pleado excelente en términos técnicos puede exponerlo a un fracaso en su carrera profesional, si no está preparado para ser un líder, con lo que ello implica. por ejemplo, quien descubre una nueva droga y, en consecuencia gana un pre-mio por ello, no necesariamente será el indicado para lle-var adelante el laboratorio que lo produce.

el dominio de un área lleva tiempo, autodisciplina y un importanteesfuerzo.Paraelcerebro,ellosetraduceenefi-ciencia, en asignar probabilidades y, por consiguiente, con-vertirse en mejores gestores del riesgo. la intuición cumple unrolmásconfiableenestoscasos,inclusocuandotrabajanbajopresión.Paraalcanzarestefin,lashabilidadesdellide-razgo tendrán que vincularse con el ser capaz de enfocar la atención, cambiar el foco cuando sea necesario, repensar y cuestionar sus propios pensamientos, actitudes y comporta-mientos. asimismo, implica gestionarse a uno mismo, para movilizar la propia voluntad, sobreponerse a la adversidad y calibrar la actitud hacia el riesgo y la incertidumbre, aspec-tos con los que conviven los negocios habitualmente, más allá de la industria de la que hablemos. otras habilidades se relacionan con la capacidad de regular las emociones y los cambios de humor, balancear la intuición con el pensamien-to racional, y mantenerse saludable y con energía, fortalecer los vínculos con los otros, e invertir tiempo y esfuerzo en ca-pacitarseydesarrollarconocimientosignificativo.

los líderes actuales se espera que se comporten de cier-to modo, que desarrollen ciertas actividades y que sean ex-celentes en sus habilidades interpersonales, es decir que sean un cierto tipo de persona. las expectativas son altas y ello conlleva que ese desafío implique adoptar acciones y reflexionesquecolaborenalosfinesdepoderrespondera dichas exigencias. es importante conocerse a uno mis-mo, examinar y testear los propios valores, realizar intros-pecciones, y escuchar con atención los puntos de vista de los otros, especialmente cuando no coinciden con nuestra postura. la integridad y la claridad en cuanto a los motivos que nos movilizan permite articular los valores y las metas en forma armoniosa.

por su parte, el modo en el que nos comunicamos, cómo interpretamos a los demás y cómo los afectamos debe ser estudiado para ayudar a los líderes en su trabajo. la moti-vación, en última instancia, depende de las emociones. es por ello que el detenernos a analizar el impacto que se ge-nera sobre las emociones de los demás a partir de nuestra conducta es esencial. la cuestión gira en torno a tomarse el tiempo para comprender el conocimiento, los preceptos y las interpretaciones que la audiencia está dispuesta a com-


partir con nosotros, como líderes. la comunicación efectiva yprofundanoes suficiente, sino cuenta conprocesos ysistemasqueapoyenlajusticia,laconfianzayelencontrarsentido al trabajo que realizan las personas.

la toma de decisiones es otro proceso clave del lideraz-go. para llevar a cabo una buena decisión, el cerebro ne-cesita estar en condiciones para lidiar con situaciones di-fíciles. en otras palabras, esas condiciones se traducen en estar bajo moderados niveles de estrés, encontrarse hidra-tado y contar con los recursos energéticos necesarios. re-quiere, además, tener un balance adecuado entre intuición y racionalidad, regular los estados emocionales y enfocar la atencióneficientemente.

mientras tanto, a lo ya expuesto, la habilidad del cambio sesumaparaagregarunpeldañoesencialenlafiguradellíder. el cerebro debe disponer de práctica para abrazar el cambio, para no rechazarlo y evitarlo. de lograrlo, podrá ese líder cambiarse a sí mismo y a los otros, facilitando el cambio en una dirección deseada. esos cambios implican facilitarmejores comunicaciones y vínculosde confianza.de este modo, podrán crearse ambientes que propicien factores motivacionales en torno a esas modificacionespropuestas, a los efectos de generar objetivos claros, cohe-rentes y bien articulados. Elcerebroesplástico,flexible,puededesarrollarhabi-

lidades antes no conocidas. el entrenamiento y la prác-tica son esenciales en este proceso. los líderes deberán buscar los medios que faciliten esta dinámica para poder posicionarse en un lugar de vanguardia y mantener el po-der, o alcanzar nuevo. en simultáneo, las organizaciones deberán poner en un alto nivel de prioridad la importan-cia que ostenta la salud y el bienestar de los líderes que la manejan, así como su motivación, compromiso, innova-ción y habilidades.

la inspiración y la innovación dependen de la energía que estimulan las emociones, por lo que los líderes debe-rán preguntarse a sí mismos, y a otros, cómo la organiza-ción los hace sentir. luego de generar inspiración en su equipo, el líder tendrá la obligación de encontrar medios para que actúe en forma sostenible, controlen su propio trabajo, se gerencien, y desafíen, incluso, el liderazgo cen-tralizado. el mayor desafío, en este sentido, se basa en es-tablecer los límites entre la libertad y las reglas, entre el hacer por objetivos y el cumplir con las reglamentaciones básicas de la organización.

el contar con el descanso apropiado, el hidratarse co-rrectamente, el ingerir alimentos apropiados, son temas de conversación en las mesas de liderazgo que tiempo atrás no formaban parte de la discusión. el paradigma de un líder que todo lo puede ya no conforma la prioridad. se va comprendiendo que el líder es un ser humano, con habilidadesespecíficas,yaadquiridasyporserincorpora-das, pero que no puede trabajar solo, sin proteger su salud y bienestar psicofísico. la Neurociencia ha contribuido a sostener, desde la investigación, estos preceptos, en favor de una comprensión más acabada de lo que un líder es. el liderazgo se basa en quién es el líder y qué hace, cómo se administra el cerebro y su energía, cómo se relaciona con los demás, y cómo se los inspira y motiva para que, a su

vez, utilicen sus propios cerebros y su energía con el objeto de innovar y alcanzar la misión organizacional que tienen encomún.Laeficienciadecualquierorganizaciónsebasaen la acumulación de los cerebros que le aportan a dia-rio su energía. serán los cerebros progresivamente vistos como los generadores de las ganancias, las operaciones, los rendimientos, que tanto atraen a las compañías. la in-vestigación aún cuenta con un potencial impactante, el cual afortunadamente se está andando. Eselgrandesafioquetenemospordelante todos los

que participamos del mundo de los negocios. Hacia alla vamos . n

Mg. Viviana Trejo: Es Magíster en Administración con orientación en Recursos Humanos (UB), y posee un Posgrado en Contabilidad, Auditoria y Tributación Internacionales (UADE), es Contadora Públi-ca y Licenciada en Relaciones Industriales (UADE). Dirige su propia consultora especializada en Human Capital “RRHH INTELIGENTE “y lidera numerosos proyectos de consultoría en Administración, Ges-

tión de Recursos Humanos y Formación Gerencial en importantes instituciones y empre-sas. Es docente de carreras de grado y posgrado en la UBA y en varias universidades privadas, actuando además como Tutora de Tesis. Asesora en temas de RRHH a la Sub-secretaria de Capital Humano de la Provincia de Buenos Aires y es Miembro del Comité de Selección de Planeamiento de Carrera del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Es autora del libro “Auditoria de Recursos Humanos” (EDICON- 2015) y columnista y autora de artículos sobre temas relacionados al management y comportamiento humano en revistas técnicas y masivas; interviene como conferencista y expositora en congresos y seminarios nacionales e internacionales y actuó como Vicepresidente de la Comisión de Administración de Personal del Consejo Profesional de Ciencias Económicas de la Ciu-dad Autónoma de Buenos Aires.

Nuestros anunciantes


alatiasociación latinoamericana de tecnología de la irradiación

alati es una asociación para el intercambio de conoci-mientos científicos y tecnológicos sobre irradiación, conaplicación a la realidad latinoamericana.

la asociación propone agrupar a los irradiadores, los científicos y proveedores de suministros del sector parapromover el desarrollo del mismo en los países de latino-américa. Ya a fines de los 90’s, entre profesionales argentinos

había surgido la idea de una asociación latinoamericana. al participar de eventos internacionales, la presencia de nuestros países se encontraba en franca desventaja frente a los delegados europeos, asiáticos y de los países grandes de Norteamérica. era evidente la necesidad de aunar es-fuerzos. así, aprovechando las ventajas de vivir realidades similares y de compartir idiomas inteligibles, se completó la idea de la asociación latinoamericana de tecnología de la irradiación - alati.Másde14paísesdelaregión,firmaronunactadecons-

titución de la asociación y eligieron a los miembros que di-rigirían a alati en octubre de 2014.ResultafundamentalqueALATIseenfoqueenlaidentifi-

cación de oportunidades de crecimiento y desarrollo para trasmitirlas a sus asociados. por esto es que tiene organi-zada una página web, www.alati.la en la que se puede ob-tener toda la información actualizada de la asociación así como novedades del sector.AdemásALATIcuentaconsuórganooficialdecomunica-

ción. se trata de “alati en contacto”, cuyo primer número fue publicado en 2015 e incluido en la página web. todos los países participan de la publicación y realizan aportes

para sus contenidos. la próxima edición está al salir du-rante 2016.

a lo largo de estos pocos años se ha entrado en contac-toconorganismosoficialesenArgentinaparaeldesarrollode un curso para médicos y técnicos con un programa de formación para los responsables de la asistencia y trata-miento de pacientes ante un accidente con compromiso ra-diológico. así también, se está desarrollando un programa teórico-práctico para el dictado de cursos para operadores de plantas de irradiación. alati también ha participado de charlas anivel oficial para la reactivacióndel procesodeaprobación de la irradiación de alimentos por parte de la coNal en argentina con la consideración de los alimentos en “clases”.

en línea con los objetivos de la asociación se termina-rán las tareas de diseño del portal informativo alati en internet. el portal será un espacio on-line para compartir la información y las comunicaciones entre los socios. cada sociopodráaccedera la informaciónconfidencial consuclave y contraseña.

luego del primer encuentro latinoamericano de tec-nologías de la irradiación, en que se constituyó alati, ha quedado pendiente el segundo encuentro, que había sido previsto para el presente año con sede en méxico. la si-tuacióndedificultadeseconómicasenesepaísimposibilitóla organización del encuentro. sin embargo, se realizó una reunión en noviembre, en vancouver, canadá, aprovechan-do el encuentro que convoca al sector, imrp (international meeting of radiation processing) de la iia (international irradiation association). n

Ing. Daniel Perticaro



la energía atómica… ¿el mal sabor de lo Nuclear?

Ing. Daniel PerticaroGerente General de Ionics S.A.

los comienzos del siglo XX (el siglo pasado), fueron signa-dos por revoluciones culturales importantes. los gritos de “viva la anarquía” se hacían escuchar de manera a menudo violentas, en prácticamente todo el mundo occidental. en argentina, Figueroa alcorta intentaba controlar la violencia con su Jefe de policía ramón Falcón. Éste último, famoso porsusviolentasrepresiones,fueasesinadoen1909porelanarquista simón radiowitzky.

estos tiempos difíciles también traían aires de desarrollo. Yaen1898elalemánWilhelmRöntgenpublicabasusha-llazgosconlosrayosXpresagiandounarevolucióncientífi-ca que llegaría hasta nuestros días. “la era atómica”.

muchos recuerdan o parecen saber por haber sido debi-damente informados que hubo una carrera atómica. Había que llegar primero a “manejar el átomo”. lo que pocos tie-nen conocido es que ya antes de que existiera la “carrera”, una mujer había llegado primero.MariaSklodowska-Curie,figurasobresalienteenlahisto-

ria de la ciencia, se hizo notar por ser primera en muchos sentidos.• ella fue la primera en usar el término radioactividad• Fue la primera mujer en europa en recibir el doctorado

en ciencia• En1903fuelaprimeramujerenganarelPremioNobel

de Física (Junto con pierre curie y Henri becquerel) por descubrir la radioactividad.

• Fue la primera mujer conferencista, profesora y Jefa de laboratorio en la Universidad de la sorbonne de paris.

• En 1911 ganó un segundo (sin precedentes) PremioNobel esta vez en Química por el descubrimiento del radio. se convirtió en la primera persona en recibir dos premios Nobel.

• Fue la primera premio Nobel madre de una premio Nobel. su hija mayor irene Joliot-curie también ganó el PremioNobeldeQuímicaen1935.Maríamurióen1934,ynollegóaverla“carrera”porlle-

gar primero.la segunda Guerra mundial provocó un cambio en la

orientación ética de las investigaciones. la carrera por el poderatómicojustificóauténticosatentadosaladignidadde los seres humanos a los cuales se pretendía favorecer. Un ingrediente importante que fue obligado al olvido fue lahonestidadenlaaplicacióndelmétodocientífico.“Sielhombre nació sin entender y si algún día morirá sin saber si ha entendido, debe al menos haber intentado saber con honestidad“(L.C.Tejerizo,1979).

así el desarrollo nuclear dejó un sabor difícil de soslayar y que oculta el verdadero valor de los descubrimientos.

EnArgentina, afinesde1949 comenzarona construir-se instalaciones para investigación en la isla Huemul, del LagoNahuelHuapi,bajoladireccióndelcientíficoalemánronald richter -que había entusiasmado al entonces presi-dente Juan domingo perón con la posibilidad de reproducir reacciones nucleares controladas en nuestro país.El31demayode1950,secreólaComisiónNacionalde

energía atómica (cNea), para dar marco administrativo a las actividades de la isla Huemul. con el tiempo, constituyó unequipodedesarrollocientíficodestacado

la energía nuclear ha probado ser la fuente más sana y segura que se conoce. sin ella no existiría la vida. la mues-tra de todos los días es la del sol radiactivo que gozamos.

Un reactor de potencia es mucho más amigable con el medio ambiente que cualquier central termoeléctrica. Un átomo de Uranio produce 10 millones de veces más ener-gía que uno de carbono.

los rayos X son una de las ayudas más usadas en diag-nósticos. las bombas de cobalto en la terapia de cáncer hansalvado infinidaddevidashumanas.Laesterilizaciónde productos de uso médico por irradiación hace posible intervenciones a salvo de infecciones. Y el uso de la misma técnica en alimentos sirve para proteger a la población de las enfermedades trasmitidas por los mismos (eta´s)

la medicina nuclear consiguió en los últimos diez años tal desarrollo que actualmente es capaz de brindar infor-mación diagnóstica de utilidad, sobre todo en relación con el funcionamiento de los órganos, al resto de las especia-lidades médicas. Gracias a ella se puede desde analizar la función cerebral de un paciente hasta estudiar el tránsito esofágico,laevacuacióngástricaolacapacidaddefiltradodel riñón.

en cardiología el aporte de la energía nuclear ha permi-tido obtener información sobre el estado de la circulación coronaria (por ejemplo establecer si un paciente padeció de un infarto o tuvo isquemia) y en oncología permite de-tectar antes que con cualquier otro método convencional la presencia del cáncer.

está claro hoy, que votamos por los usos de la energía nuclear que madame curie quería para la posteridad. n

Ing. Daniel [email protected]

www.ionics.com.ar



acoplamiento de detectores de masa y Uv en el análisis de impurezas genotóxicasmejora de la sensibilidad en la determinación de ésteres del ácido bencensulfónico

Introducciónciertos ingredientes farmacéuticos activos (api, del in-

glés por active pharmaceutical ingredient) pueden conte-ner impurezas genotóxicas (Gts) derivadas de los reactivos o productos de partida de la síntesis, o de los interme-diarios formados durante el proceso y de la degradación sufrida durante el proceso de fabricación o el almacena-miento(1). estos Gts tienen la habilidad de reaccionar con el dNa provocando una respuesta cancerígena y el desa-rrollodetumores.Esentoncesesenciallaidentificacióndela presencia de tales impurezas en las fases tempranas del desarrollo,ytenermétodossensiblesyconfiablesparade-terminarlos con exactitud tanto en el material activo como enelproductofinal.

agencias regulatorias de gran relevancia como la emea (european medicine evaluation agency), la Fda (Food and drug administration) de los estados Unidos y la conferen-cia internacional de armonización (icH m7) han publicado guías para establecer los límites máximos aceptables de las impurezas genotóxicas para evaluar la seguridad de los productos farmacéuticos(2-4). estas guías requieren que cual-quier compuesto potencialmente genotóxico presente en una droga o producto se encuentre por debajo del Umbral de incumbencia toxicológica (ttc por las siglas threshold of ToxicologicalConcern),establecidoen1,5μgpordíaparaladosis máxima diaria del compuesto en una exposición cró-nica.Dosismayoresa1,5μgpordíapuedenseraceptablespara exposiciones más cortas. los ttc aceptables escalona-dos para limites inferiores al tratamiento crónico según se indican en la guía icH m7 se listan en la tabla 1(4).

Tabla 1: TTCs escalonados para dosis diarias aceptables para cada impureza individual basadas en la guía ICH M7.

Duración del tratamiento ≤ 1 mes >1-12

meses>1-10 años

> 10 años a crónico

dosis diaria (μg/día) 120 20 10 1,5

en la industria farmacéutica, como las impurezas geno-tóxicas se reportan en relación al ingrediente activo en el producto farmacéutico, se necesitan menores límites de detección a medida que aumenta la dosis. por ejemplo, si el límite de detección para 1 mg de api es de 10 ppm, se necesitarán valores proporcionalmente menores cuando la concentración del api aumenta a mayores dosis. la ta-bla 2 muestra diferentes ejemplos de loQ según la dosis del activo.

Tabla 2. LOQ en ppm calculado para diferentes dosis de activo en productos farmacéuticos

API (mg) LOQ en ppm

1 10

10 1

100 0,1

1000 0,01

los ácidos sulfónicos como el metan-sulfónico (mesilato), bencensulfónico (be-silato) y p-toluensulfónico (tosilato) son sustancias comúnmente utilizadas como contraiones para formar sales con los apis. estos ácidos sulfónicos pueden inte-ractuar con los alcoholes residuales para generar ésteres de alquilsulfonatos que son conocidos genotóxicos. los métodos de análisis citados en la literatura para estos ésteres de alquilsulfonato general-mente se basan en Gcms y lcms(1), que si bien resultan efectivos, requieren una derivatización pre-columna para realzar la detectabilidad de los analitos, con la consecuente inversión de tiempo que complica su empleo en una rutina. la de-tección por ms acoplada a cromatografía líquida de ultra performance (Uplc) permite el análisis di-recto de los ésteres de alquilsulfonatos eliminando la nece-sidad de la derivatización pre-columna, brindando la selec-tividad y sensibilidad necesarias para un análisis rápido de bajos niveles de genotóxicos en productos farmacéuticos.

ExperimentalMateriales: bencensulfonato de metilo (sigma p/N 165956), bencensulfonato de etilo (Sigma P/N S544787),bencensulfonato de isopropilo (cayman chemicals p/N 17795),ácidobencensulfónico(SigmaP/N12635)ybesilatode amlodipina api (sigma p/N a5605-50mG).Diluyente: mezcla metanol-acetato de amonio 5 mm (20:80)Soluciones Estándar: se prepararon soluciones stock se-paradas conteniendo 1.0 mg/ml de los ésteres metílico, etílicoeisopropílicodelácidobencensulfónico.Setransfi-rió un volumen igual de cada solución stock a un vial y se di-luyó con diluyente para preparar una solución conteniendo 50µg/mLdecadaanalito.Paraelensayodelinealidad,lamezcla anterior se diluyó progresivamente con diluyente.



las soluciones para linealidad por Uv contenían 50; 100; 500; 1000; 2500; 5000; 7500 y 10000 ng/ml. las soluciones para linealidad por ms contenían 1,5; 7,5; 15; 25; 50; 75.; 100; 250 y 500 ng/ml.Muestra: el besilato de amlodipina se disolvió en metanol a 2 mg/ml y se diluyó con diluyente hasta una concentra-ción de 1 mg/ml.Condiciones UPLC:sistema: acQUitY Uplc H-classcolumna: acQUitY Uplc csH c18, de 2,1x50 mm con par-tículasde1,7µm(P/N186005296)temperatura de columna: 40ºccaudal: 0,6 ml/minVolumendeinyección:8,0µL(optimizadoa10µLparaeléster metílico para mejorar sensibilidad con detector ms)solvente a: acetato de amonio 5 mm en agua (optimizado a 1 mm para el éster metílico para mejorar sensibilidad con detector ms).solvente b: metanolmodo: gradiente

Paso Tiempo (min)

Solvente A (%)

Solvente B (%)

Curva

1 inicial 90 10 inicial

2 3,5 10 90 6

3 4 10 90 6

4 4,5 90 90 6

5 6,5 90 10 6

lavado aguja: agua-metanol (50:50)lavado de sellos: agua-metanol (50:50)detector Uv: acQUitY Uplc pda, 200-400 nm, canal deri-vado a 220 nmdetector ms: acQUitY Qda (opción performance)modo de ionización: esi+, es/mstiempo adquisición: 0-3,5 minutosrango adquisición ms: 100-250 daSIR,modopositivo:190,0;204,0y218,0Davelocidad de muestreo: 10 puntos/segvoltaje capilar: positivo 1,4 Kv, negativo 0,8 Kvvoltaje de cono: 6 vtemperatura zonda: 300ºcdatos: en modo centroidesoftware: empower 3 cds

Resultados y discusiónla tabla 3 muestra las estructuras químicas de los éste-

res metílico, etílico e isopropílico del ácido bencensulfóni-co.LosdatoscromatográficosUVyMSparalaseparacióndeestoscompuestossemuestraenlafigura1.Elcroma-togramaUV(figura1a)muestraqueelácidobencensulfó-nico eluye tempranamente, antes que los ésteres metílico, etílico e isopropílico. los datos ms del Qda en el rango de masas100-500Da(figuras1by1c)seconocecomocroma-tograma de iones totales (tic) y muestra que los ésteres alquílicos se detectan en modo esi+, mientras que el áci-do bencensulfónico se detecta en modo esi-. la masa es-pectral indica que los ésteres forman un aducto con el ion amonio [m+NH4]+

Detección UVlos datos Uv muestran linealidad aceptable para los

mbs, ebs e ibs entre 50 y 10.000 ng/ml, con r2≥0.9991(figura2)usandoajustelineal.Loslímitesdedetección(LOD)ydecuantificación(LOQ)

fueron determinados siguiendo el criterio de relación señal a ruido 3:1 y 10:1 respectivamente.

datos de seis inyecciones replicadas de estándar conte-niendo los ésteres de bencenosulfonato fueron evaluados paraverificarlaperformanceenLODyLOQ.Losvaloresdelod y loQ para los ésteres de alquilsulfonato con detec-ción Uv se listan en la tabla 4. los valores de loQ para mbs y ebs fueron respectivamente 50 y 100 ng/ml. Detección MS

Usando acetato de amonio como fase móvil, mbs, ebs e ibs forman aductos de amonio [m+NH4].+. estos iones se midieron usando el modo de registro de ion simple (sir), quedeterminalaintensidaddelionúnicodeinterés(figura3). para análisis dirigido, el modo sir realza la sensibilidad delmétodoysimplificaelanálisisylacuantificación.Paraoptimizar la sensibilidad para el mbs, se probaron concen-traciones de acetato de amonio entre 1 y 20 mm, observán-dose que el acetato de amonio 1 mm proporciona la res-puesta más alta. adicionalmente, el aumento del volumen deinyecciónde8a10µLmejorómásaúnlasensibilidad.

se comprobó que la linealidad del método es aceptable para la detección por ms de mbs, ebs e ibs en el rango entre 1,5 y 500 ng/ml con r2≥0,9984(figura4).

Parámetro Metilbencensulfonato (MBS)

Etilbencen sulfonato (EBS)

Isopropilbencen sulfonato (IBS) Bencensulfónico

estructura

Fórmula molecular c7H8o3s c8H10o3s C9H12O3S c6H6o3s

masa mono isotópica (da) 172,0 186,0 200,0 158,0

detección Qda (da) [m+NH4]+ =189,9 [m+NH4]+ =204,0 [m+NH4]+ =218,0 [m-H]- =157,0

Tabla 3. Impurezas genotóxicas investigadas en este estudio.


lod y loQ fueron determinados usando la relación se-ñal/ruido generada por seis replicados de soluciones es-tándar conteniendo ésteres del ácido bencenosulfónico. Estosvaloressemuestranenlafigura5.LosLOQencontra-dos para mbs y tanto ebs como ibs fueron respectivamen-te 7,5 y 1,5 ng/ml. la repetitividad para los tiempos de re-tención y área de picos para 6 replicados a nivel de loQ fue excelente para los tres ésteres con rsd% menor de 0,05% para rt y 7,67% para áreas respectivamente.

Análisis de Besilato de Amlodipina (API)el mesilato de amlodipina se usa para el tratamiento de

la hipertensión arterial, angina de pecho y otras condicio-nes producidas por enfermedades artero coronarias(5). está disponible como comprimidos para la administración oral conteniendo dosis de 2,5 - 5 y 10 mg, con una recomenda-ción de 10 mg una vez al día. durante la formación de la sal del api, besilato de amlodipina, el ácido bencensulfó-nico puede reaccionar con alcoholes residuales para for-

Figura 1. Datos cromatográficos UV y MS para la separación de los MBS, EBS e IBS. El Ácido bencenosulfónico se usa como referencia para mostrar la separación entre todos los componentes.

Figura 2. Linealidad para MBS, EBS e IBS con detección UV a 220 nm.

Identificación Analito LOD (ng/mL) LOQ (ng/mL) %RSD para RT en

LOQ%RSD para áreas

en LOQ

mbs metil bencensulfonato 15 50 0,02 1,64

ebs etil bencensulfonato 15 50 0,02 2,77

ibs isopropil bencensulfonato 30 100 0,01 3,50

Tabla 4. LOD y LOQ para MBS, EBS e IBS con detección UV a 220 nm.



mar alquil-ésteres potencialmente genotóxicos (figura 5).es esencial entonces que este material activo se monitoree para controlar la eventual presencia de estos compuestos y asegurar la seguridad del producto farmacéutico.

para bajos niveles o análisis de trazas, es importan-te demostrar que las impurezas pueden ser separadas y medidas con exactitud en presencia de componentes de lamatriz.ParademostrarlaespecificidaddelmétodoMS,enriquecimos besilato de amlodipina con los tres ésteres alquílicos del ácido bencensulfónico a niveles de loQ. Una solución 1 mg/ml de api fue enriquecida con 7,5 ng/ml de mbs y 1,5 ng/ml de ebs e ibs respectivamente.

el cromatograma ms del estándar sin enriquecer y la mues-traenriquecidasemuestranenlasfiguras6,7y8respectiva-mente. los datos muestran que la muestra sin enriquecer no presenta picos correspondientes a los esteres alquílicos. los datos también muestran que la relación s/r de los esteres alquílicos son comparables con los loQ de los estándares y muestras de activo. más aún, la recuperación promedio de los analitos de las muestras enriquecidas de api al nivel de loQ estuvoentre90y110%conRSD%de4,71y5,69paralarecupe-racióndeseisinyeccionesdemuestra(figura9).Estodemues-tra que mbs, ebs e ibs pueden ser medidos con exactitud en presencia del ingrediente activo besilato de amlodipina.

Figura 3. SIR MS para soluciones estándar 1 µg/mL de MBS, EBS e IBS.

Figura 4. Linealidad con detector MS para ésteres alquílicos del ácido bencensulfónico usando adquisición en modo SIR a Ch1: 190,0, Ch2: 204,0 y Ch3: 218,0 Da.

ID Analito SIR (Da) LOD(ng/mL)

LOQ(ng/mL)

RSD% para RT en LOQ

RSD% para áreas en LOQ

mbs metil bencensulfonato 190,0 5 15 0,05 7,46

ebs etil bencensulfonato 204,0 0,5 15 0,05 6,78

ibs isopropil bencensulfonato 218,0 0,5 15 0,04 6,56

Tabla 5. LOD y LOQ para MBS, EBS e IBS usando datos MS SIR.


Figura 6. Datos de análisis MS SIR para el metilbencensulfonato. LOQ estándar, muestra sin enriquecer 1 mg/mL y muestra enriquecida con 7,5 ng/mL de metilbencensulfonato.

Figura 7. Datos MS SIR para el análisis de EBS. LOQ estándar, API sin enriquecer 1 mg/mL y API enriquecido con 1,5 ng/mL de EBS.

Figura 8. Datos MS SIR para el análisis de IBS. LOQ estándar, API sin enriquecer 1 mg/mL y API enriquecido con 1,5 ng/mL de IBS.

como fuera discutido en la introducción, las impurezas genotóxicas son típicamente reportadas en ppm en rela-ción al api en el producto farmacéutico.Esto significa que, para el método propuesto, el LOQ

para mbs es de 7,5 ng/ml correspondiente a 7,5 ppm en relación a una solución de 1 mg/ml de api. este valor es menor que el previamente establecido de 15 ng/ml, que se reporta en 0,33 ppm basado en una concentración de api de 50 mg/ml(6).

la tabla 6 muestra los loQ para mbs, ebs e ibs calcula-dos en ppm y basados en una concentración de muestra de 1 y 5 mg/ml de api.

Tabla 6. LOQ del método MS para MBS, EBS e IBS calculados en ppm en relación a la concentración de API en solución.

Concentración API (mg/mL)

MBS EBS IBS

ng/mL ppm ng/mL ppm ng/mL ppm

1 7.5 7,5 1,5 1,5 1,5 1,5

5 7.5 1,5 1,5 0,3 1,5 0,3

Figura 5. Paso de la formación de sales para el ingrediente activo besilato de amlodipina y la generación de potenciales ésteres genotóxicos del ácido bencensulfónico.



Conclusionesel sistema Uplc H-class acoplado a detectores Uplc pda

y Qda de masas, proporciona una excelente solución para el controlycuantificacióndeimpurezasgenotóxicasdebidoasusimplicidad,especificidad,sensibilidad,linealidad,yprecisión.

los resultados fueron óptimos en el modo de registro de ion único (sir), haciéndolo apropiado para el análisis de bajo nivel de impurezas en presencia de matriz, tanto para

el ingrediente farmacéutico activo como para el producto farmacéutico terminado. el método es robusto y fácil de usar, y el detector de masas Qda puede ser agregado al Uv como una técnica ortogonal para la determinación de impurezas genotóxicas, brindando resultados exactos y confiablesquehacendeestatecnologíauncomplementoideal para el análisis de rutina de productos farmacéuticos en el laboratorio de control. n

Figura 9. Resultados de recuperación de MBS, EBS e IBS del API besilato de amlodipina 1 mg/mL enriquecido en el nivel de LOQ. Datos procesados usando el modo de adquisición MS SIR.

Referencias(1) Liu D.Q., Sun M., Kord A.S. Recent Advances in Trance Analysis of Pharmaceutical Gene-

toxic Analysis. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2010. 999–1014.(2) The European Medicines Evaluation Agency (EMEA), Committee for Medicinal Prod-

ucts for Human Use (CHMP), Guidelines on the limits of Genotoxic Impurities, CPMP/SWP/5199/02, 28 June 2006.

(3) U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry Genotoxic and Carcinogenic

Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches. December 2008.(4) ICH M7, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceu-

ticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. International Conference on Harmonization. 23 June 2014.

(5) http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfocfm?archiveid=5549(6) Taylor G.E., Gosling M., Pearce A. Low Level Determination of p-Toluenesulfonate and

Benzenesulfonate Esters in Drug Substance by High Performance Liquid Chromatogra-phy/ Mass Spectrometry. Journal of Chromatography A. 2006.1119:231–237


nuestros anunciantes

en los últimos años, la industria biofarmacéutica ha dis-frutado de un éxito considerable. las medicinas biofar-macéuticas son responsables por una quinta parte de las ganancias farmacéuticas del mundo. estas ganancias están creciendo al doble de las generadas por medicinas más tradicionales y químicamente sintetizadas. las medicinas biofarmacéuticas encabezan la lista de las medicinas más vendidas y algunas han alcanzado el status de las más ven-didas. las acciones de biotecnología han superado el mer-cado y las inversiones se han destinado a esta industria.

los mercados que son vistos como altamente rentables, son cada vez más competitivos y el mercado de biofarma-céuticos no es diferente. Reflejando este hecho, Sandozlanzó Zarxio(tm) (filgrastim-sndz),elprimerproductobiosi-milar Fda aprobado para uso en eUa, en septiembre de 2015 (peters, 20161). la competencia de una marea de pro-ductos biosimilares está en camino, forzando a los fabri-cantes a considerar cuál es la mejor forma de optimizar sus operacionesparaobtenerunamáximaeficienciaybajoscos-tos.Lassiguientesfigurasmuestranlosanálisisrealizadosendatos de evaluate pharma (www.evaluategroup.com, 20162). la Figura 1 muestra un indicativo del grado de competen-cia dentro de la industria farmacéutica en la actualidad. más de la mitad de las medicinas en la Fase iii de desarrollo tienen por lo menos un producto rival con el que deberán competir. la industria espera que aproximadamente uno

de cada cuatro productos en esta fase de desarrollo clínico tendrá que competir por participación de mercado contra más de otras tres medicinas. los desarrolladores de biofar-macéuticos deben tener bioprocesos optimizados de una alta carga de anticuerpos, para tener éxito en un ambiente cada vez más competitivo.Esta necesidad de unamayor eficiencia de fabricación

está exacerbando un desafío existente que los fabricantes de biofarmacéuticos tienen que encarar. críticamente, de-benvencerasuscompetidoresenlacarreraparaidentifi-car una molécula objetivo, proteger su propiedad intelec-tual y lanzar el producto al mercado para que los pacientes se puedan beneficiar. Fracasar en esta carrera tiene unimpactoenormeeneléxitofinancierodecualquierproyec-to de desarrollo de una medicina. desarrollar bioprocesos optimizados en este contexto agrava aún más el reto.

la Figura 2 muestra que las compañías que logran lanzar sus productos al mercado antes y con la mejor ventaja tera-péutica,conquistanelmayorvalor.Lasfirmasdebenteneruna estrategia irresistible para que el producto cumpla con las necesidades de sus accionistas. la medicina lanzada en segundo lugar alcanza, en promedio, solamente 88% de las ganancias de su competidor, que tiene la ventaja de haber lanzado el producto primero. el tercer competidor puede esperar solamente un 50% de las ganancias de la compañía que llegó primero al mercado.

la Figura 3 muestra las ganancias adicionales que una compañía puede lograr durante el ciclo de vida de un pro-ducto a causa de haber tenido la posibilidad de lanzar sus productos antes. esto no incluye las ganancias logradas a travésdemesesadicionalesdeventas,eselbeneficioco-mercial obtenido por la esperanza de vida total del produc-to. bajo el escenario más competitivo, en el cual 5 compa-ñías están compitiendo,, acortar el tiempo de desarrollo por un solo mes, produce 44 €m de ganancias adicionales. Una reducción del tiempo de desarrollo de un producto biológico de 4 meses, otorga un beneficio de gananciasadicional de 174 €m.

se puede anticipar que para atender la necesidad de aumentar la velocidad hacia el uso clínico, las compañías biofarmacéuticas tendrán que adaptar su enfoque de la comercialización de medicamentos. puede esperarse que se tercericen los servicios que los proveedores externos puedenrealizarconmayoreficienciayefectividad,agilizan-do de este modo los productos biológicos a través de las

encarando los desafíos para el desarrollo de medicinas biofarmacéuticas

Stefan SchlackVicepresidente Senior de Marketing y Gestión de Producto en Soluciones de Bioprocesos

Figura 1: Cantidad de competidores en Fase III



primeras y últimas etapas de desarrollo. los elaboradores de productos biológicos no necesitan más decidir automá-ticamente realizar el desarrollo de una línea celular o un desarrollo analítico de forma interna y al solicitarlo a otras compañías que ofrecen estos servicios comercialmente pueden acelerar el desarrollo sin aumentar la cantidad de personal. aplicando métodos de plataforma de producción para biológicos de la misma familia, se reduce el tiempo requerido para el desarrollo de procesos de fabricación. Herramientas de selección de alto rendimiento son am-pliamente adoptadas para entender rápidamente los pará-metros óptimos de operación de proceso de la plataforma. esto puede economizar semanas del tiempo de desarrollo. Laindustriasebeneficiaráaplicandolosprincipiosdeca-

lidad por diseño (cpd) y enfocándose en procesos robustos para asegurar la calidad del producto y la excelencia opera-cional. en mi opinión, sin embargo, los procesos robustos y bien caracterizados son los que tienen mayor oportunidad de tener éxito en el primer intento sin tener que realizar reprocesos que pueden atrasar los proyectos por meses.

Esfuerzosmásintensosparadefinireldiseñodelosespa-cios del proceso facilitaran la transferencia de productos biológicos alrededor de los centros globales de fabricación. Estoscentrosdebentenerlaflexibilidadyagilidadparafa-bricar una variedad de productos para atender las altas y bajas de la demanda.

afortunadamente, la operación exitosa de bioprocesos robustos y altamente controlados en escala comercial , no depende más de tener una costosa fábrica de acero inoxidable y de una infraestructura de instalaciones aso-ciada . la tecnología de bioprocesos Single-use ha alcan-zado un nivel de madurez tal que permite el uso exten-dido de procesos desechables que, al mismo tiempo son procesos comercialmente robustos. aplicando tecnolo-gíassingle-usesereducensignificativamentelostiemposy costos requeridos para diseñar, construir y poner en servicio las instalaciones de biofabricación. contar con instalaciones de bajo costo significa menor capital enriesgo en el caso de que un producto no alcance el éxito clínico o comercial porque un competidor llegó al merca-do primero. por otra parte, las tecnologías single-use le permiten a las compañías construir réplicas exactas de las instalaciones en otras partes del mundo permitien-do transferencias rápidas de procesos y expansiones de capacidad en caso de que la demanda sea mayor de lo que fuera originalmente proyectado. este puede ser el caso de las firmas que identifican indicaciones adicio-nales para el medicamento o se obtenga la aprobación de comercialización en países adicionales. en el pasado, cuandolasfirmasdependíandeinstalacionesdedicadasde acero inoxidable, estas situaciones podrían ocasionar cuellos de botella en la producción.

la introducción de una plataforma de producción robus-tayflexibleesoportuna.Nuestroanálisisdelaindustriaenlos últimos años muestra que tener una capacidad global adaptada de biofabricación será estratégicamente impor-tante para los líderes de la industria biofarmacéutica. la especificidaddelasmedicinasbiológicasylacrecientein-tensidad de la competencia dentro de la industria, están

Figura 3: Ganancias adicionales durante la vida comercial mediante una pronta comercialización

Figura 2: Ganancias logradas como resultado del tiempo de entrada en el mercado y de la ventaja terapéutica. Las ganancias son limitadas fuera del primero/mejor en orden de lanzamiento


ocasionando la reducción de los picos estimados de ven-tasde losnuevosproductos.Lasfirmasestánenfrentan-do crecientes dificultades para identificar y comercializarproductos con biotecnología líderes en ventas. la Figura 4 muestra la tendencia hacia productos con bajos picos es-timados de ventas entre 2008 y 2013. el tiempo que lleva alcanzar un pico de ventas está aumentando mientras las firmassiguenlaestrategiadeexpandirenserieunnúmerode indicaciones objetivo a través de la esperanza de vida de un producto. para mantener las trayectorias de crecimien-to, deben contar con varios candidatos ricos en desarrollo y administrarlos efectivamente. los candidatos en estos desarrollos se están haciendo muy diversos, creando un ni-veladicionaldecomplejidad.Diseñandoflexibilidadensu

marca de producción global, los ejecutivos senior podrán atravesar las incertidumbres y minimizar los riesgos deriva-dos de tener desarrollos de diversas medicinas candidatas para las poblaciones de pacientes. Contarconunacapacidaddefabricaciónflexiblepermite

a las compañías biofarmacéuticas adaptar sus operaciones mientras obtienen más datos sobre el desempeño clínico de sus productos en desarrollo. permite, además, fabricar una gran variedad de productos en diferentes cantidades anuales, dependiendo de los datos generados en las prue-bas clínicas. Estaflexibilidadreciéndescubierta,estáfacilitandolas

decisiones de los gerentes de operaciones para expandir la marca de una compañía global de fabricación y les per-

Figura 5: Tendencias hacia la localización de producción por las mayores compañías biofarmacéuticas.

Figura 4: Pico estimado de ventas de medicamentos lanzados entre 2008-2013 por año de lanzamiento



Anuncian en este número

mite un acceso rápido en mercados en crecimiento en to-dos los territorios del mundo. los gobiernos pueden soli-citar la fabricación local como una condición para aprobar la licencia de comercialización u ofrecer incentivos para la fabricación local en comparación con los altos impues-tos de importación. la fabricación local, sin embargo, es frecuentemente la mejor opción para los fabricantes de medicinas porque simplifica la distribución. La Figura 5muestra ejemplos para entender la expansión de capaci-dad de la industria biofarmacéutica y su alcance geográ-ficoenlosúltimosaños.Tenerlaposibilidaddetransferirlos procesos con efectividad entre los centros globales de fabricación será una de las principales competencias que las compañías biofarmacéuticas deben perfeccionar. afortunadamente, mientras la digitalización está bene-ficiandomuchasotras industrias,de lamisma formare-volucionará a los bioprocesos. Herramientas avanzadas para el análisis de procesos les permitirá a los ingenieros de procesos construir huellas dactilares digitales de bio-procesos operando en un centro de trabajo y compararla con procesos en nuevos centros de trabajo. será posible hacer intervenciones en los procesos transferidos para asegurar la calidad de los atributos del producto del nue-vo centro de trabajo, para igualar las mismas del centro de trabajo donador.

este análisis muestra que la industria biofarmacéutica está respondiendo a los desafíos de la creciente competen-cia,aumentandolaseficienciasoperacionalesyreduciendolos tiempos de desarrollo de productos. para implementar sus estrategias de crecimiento, las compañías biofarmacéu-

ticasvananecesitardeoperacionesglobaleságilesyflexi-bles que les permitan responder a las incertidumbres de la demanda del mercado. espero que enfrenten una crecien-te y compleja cadena global de suministros. la cadena de suministros deberá responder a los cambios de mercados dinámicos con su foco continuo en la calidad y robustez de sus tecnologías, ofreciendo una garantía a largo plazo de suministros y mejorando el desempeño de distribución de productos. deberán ser completamente capaces de entre-gar sus servicios y dar soporte a sus clientes alrededor del mundo. innovaciones en estas áreas, ayudará a la indus-tria a continuar con esta trayectoria de crecimiento, incluso mientras empieza a madurar. n

Referencias1 Peters, R.C. (2016) Framing Biopharma Success in 2016. Corporate restructuring, regu-

latory initiatives, and biosimilars will shape biopharma development in 2016. BioPharm International.com.

Disponible en: http://www.biopharminternational.com/framing-biopharma-success-2016?pageID=1 Consultado el 14 de julio de 2016.

2 www.evaluategroup.com (2016) EvaluatePharma® Disponible en http://www.evaluategroup.com/public/EvaluatePharma-Overview.aspx

Consultado el 9 de agosto de 2016.

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