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Adriana M. Medina Marín, M. D. 1

Martha I. Escobar Betancourth, M. Sc. 2

Resumen

El ácido glutámico es el neurotransmisor más abundante del sistema ner-vioso. Las neuronas glutamatérgicas extienden su acción a lo largo del ejeencefalomedular. Dos tercios de las neuronas de la corteza cerebral songlutamatérgicas. Las terminales glutamatérgicas establecen contactos enalta proporción con espinas dendríticas, estructuras sobre las cuales existenmayores indicios de plasticidad morfofuncional y que se asocian a losprocesos integrativos más complejos. El papel del ácido glutámico y sudisfunción ha ganado importancia en neurología y en psiquiatría, en lamedida en que se ha profundizado en el conocimiento sobre su metabolis-mo, tipos de receptores, transportadores y mecanismos de homeostasis,cuya disfunción puede llevar a muerte neuronal.

Palabras clave:ácido glutámico, n-metilaspartato, ácido kaínico, sistemasde transporte de aminoácidos, apoptosis, síndrome de neurotoxicidad.

Abstract

The glutamic acid is the most abundant neurotransmitter of the nervoussystem. The glutamatergic neurons spread its excitatory actions alog theCNS. Two thirds of the cortical neurons use glutamic acid as their transmit-ter. The glutamatergic endings primarily stablish synaptic contacts with den-dritic spines, these structures play a major role in complex integrative func-tions and their activity is related to plasticity. The synaptic glutamatergicfunction had deserved attention, considering its implication in Neurology

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and Psychiatry. In the past few yearsa wealth of information has beenaccumulated in aspects of the gluta-matergic system such as metabolism,types of receptors, transporters andhomeostasis. Dysfunction of the glu-tamtergic system has been associa-ted with a variety of disorders thatin some cases can be related to celldeath.

Key Words: Apoptosis, glutamicacid, n-methyaspartate, kainic acid,aminoacid transport system, neuro-toxicity syndromes.

Introducción

Las últimas dos décadas han per mitido un notable avance en el

estudio del sistema de neuronas glu-tamatérgicas (figuras 1, 2 y 3); sinembargo, los principales hallazgosse refieren a la identificación de suscircuitos, organización sináptica,receptores, metabolismo, homeosta-sis y plasticidad. El presente artí-culo suministra una visión actuali-zada del sistema glutamatérgico,que pretende establecer las basescelular, subcelular y molecular,para aproximarnos a su compren-sión y posible función en enferme-dades neurológicas de curso agudoo crónico.

En el Cuadro 1 se muestra la locali-zación de los cuerpos celulares, lostractos a que dan lugar, los sitiosde terminación y las funciones quese sugieren para este tipo de neuro-nas.

Figura 1. Corte de cerebeloLa microfotografía de la Figura 1 co-rresponde a un corte de cerebelo,en el cual se observa, en la partesuperior, la capa de células de Pur-kinje y, en la parte inferior de laimagen, la capa granular conforma-da por las células excitatorias delcerebelo (40X).

Figura 2. Corte de corteza cerebralLa microfotografía de la Figura 2corresponde a un corte de cortezacerebral, teñido con la técnica deGolgi; en ella se aprecian dos neu-ronas piramidales con sus árbolesdendríticos basales y apicales, en losque se observan espinas. Los axo-nes de ubicación inferior presentancolaterales recurrentes importantesen la integración de módulos intra-corticales (40X).

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N eu ron a T ra cto S itio d e p ro yec ció n C élu la b lan co

F u n ció n

P iram id al co rtical cap a II

F ib ras aso ciativ as in traco rticales co rtas y largas

Á rea s co rticales en e l m ism o he m isferio

O tra s p iram id ales e in tern eu ro n as ga baérgicas

A ctivid ad in tegrativa co rtical q u e se a so cia a fu nc io n es m en tale s sup erio res

P iram id al co rtical cap a III

F ib ras recu rren tes , asoc iativas , c om isu rales

M ó d u lo s co rticales ad yacen tes, m ó d u lo s co rticales en e l m ism o h em isferio , m ó d u lo s co rticales co ntrala terales

C élu las p iram id ales y ga baérgicas

A ctivid ad in tegrativa co rtical q u e se aso cia a fu nc io n es m en tale s sup erio res

V ía co rtico espin al C au d ad o -P u tam en C élu las ga baérgicas espin o sas m ed ian as

M o d u lació n d e fu nc io n es in tegrativas co gn itiv as y lím b icas

P iram id al co rtical cap a V

F ib ras cor tico estria ta les C au d ad o -P u tam en , A cu m b en s

C élu las espin o sas ga baérgicas

R eg u lació n m o to ra , em o cio n al y co gn itiv a

F ib ras cor tico p on tina s N ú cleo s d el p u en te N eu ro nas glu tam atérg icas d el p u en te

In tegració n co rtico cereb elo sa

F ib ras cor tico rru b rales, co rtico o livares

N ú cleo s ro jo s , olivas in ferio res

C élu las glu tam a térg icas d el n ú cleo ro jo y d e la o liv a in ferio r

In tegració n co rtico cereb elo sa y co rtico ru b ro esp in al

F ib ras cor tico esp in ales M éd u la esp in al N eu ro nas co lin érg icas , p ep tid érg icas , glic inérgicas

A ctivid ad m oto ra , reg u lació n de v ías senso ria les espín ales

M u ltifo rm e cap a V I C o rticotalám ica N ú cleo s esp ecífico s , in esp ecífico s y re ticu lar

N eu ro nas glu tam atérg icas y ga baérgicas

R eg u lació n d e la activ idad tá lam o co rtical D eterm in ación d e la activ idad d e m arcap aso d el n ú cleo re ticu lar, o scilacion es ta lám icas E stad o s d e su eño , vig ilia , a ten ció n .

Talám icas esp ecíficas Tálam o co rticales-cáp sula in tern a

C ap as IV , III N eu ro nas p ir am id ales d e las cap as III, V In tern eu ro nas ga baérgicas In tern eu ro nas ex cita tor ias

R elevo d e in fo rm ación senso ria l, m o tora y asoc iativa

Talám icas in esp ecíficas

Tálam o co rticales- cáp sula in tern a

C ap as I, V I N eu ro nas co rticales glu tam atérg icas y ga baérgicas

E stad o b asal d e activ idad co rtical en vig ilia o su eñ o

P iram id ales d e la co rteza en to rr in al

V ía p erfo ran te G iro d en tad o y su bícu lo C élu las glu tam a térg icas y g abaé rgicas

Transferen cia d e in fo rm ació n d e áreas asoc iativas m u ltim o d ales a la fo rm ació n h ip o cam p al, re lacion ad a co n ap ren d iza je esp acial y co n so lidació n d e la m em or ia

C élu las gran ulares d el c ereb elo

F ib ras parale las C ap a m o lecu lar d el cereb elo

N eu ro nas d e P u rk inje In tegració n co rtico p o n tico cereb elo sa

N eu ro nas p o n tin as F ib ras po n to cereb elo sas C ap a g ran ular d el cereb elo

N eu ro nas granu lares In tegració n co rtico p o n tico cereb elo sa

G an g lio s sens itiv os R aíces do rsales y co m p on en tes sen sitiv o s d e lo s p ares cr ane ales in clu yen d o vía visua l y o lfa to ria

N eu ro nas d e re levo as tas p o sterio res, n eu ro n as n ú cleo s sen s itivo s d el ta llo y d el tá lam o

N eu ro nas glu tam atérg icas e in tern eu ro n as

In greso d e in fo rm ació n senso ria l p eriférica

N eu ro nas m éd u la espin al

Tracto s ascen d en tes d e la m éd u la esp in al (grácilis, cu n eatu s , espin o cereb eloso an t y p o st, esp in o talám icos e tc .)

S itio s d e p ro yec ció n n ú cleo s d el ta llo cereb ral, cereb elo y de l tá la m o

C élu las glu tam a térg icas y g abaé rgicas

In fo rm ació n sen so ria l a la fo rm ació n re ticu lar en d irecció n a la co rteza cereb ral y a l cereb elo

Cuadro 1. Localización de los cuerpos celulares

Observe cómo las neuronas glutamatérgicas y sus fibras se extienden poramplios sectores del eje encéfalo-medular y en el sistema nervioso perifé-rico, para constituir vías ascendentes, descendentes, asociativas y micro-circuitos locales.

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Figura 3. Corte del tálamoLa microfotografía de la Figura 3 co-rresponde a un corte del tálamo, quemuestra células glutamatérgicas po-sitivas para parvalbumina (40X).

Metabolismo del glutamatoen el SNC

El glutamato cumple la mayoría delos criterios para ser consideradocomo neurotransmisor:

Y Se localiza en vesículas presi-nápticas

Y Se ha demostrado su liberacióncuando se estimulan las terminalesaxónicas.

Y Se han caracterizado receptoresespecíficos que responden al ácidoglutámico tanto en la membrana precomo en la postsináptica.

Y Existen mecanismos para remo-verlo de la hendidura sináptica.

A pesar de lo anterior, en un princi-pio fue algo difícil admitir el papeldel glutamato como neurotransmi-sor, dado que esta molécula se en-cuentra ampliamente distribuida en

las neuronas y en la glía y, además,se involucra en actividades consi-deradas no sinápticas. La principalde éstas es su participación en lafunción metabólica de las células.Por tal razón, es importante distin-guir entre el pool de glutamato de-dicado a la neurotransmisión yaquel que forma parte de las rutasmetabólicas comunes a todas lascélulas. Es necesario tener en cuen-ta que en las células gliales se con-vierte en glutamina, mientras queen las células gabaérgicas (en el casode la corteza cerebral están en es-trecha relación con las células glu-tamatérgicas piramidales), por ac-ción de la enzima que decarboxilaal ácido glutámico GAD, se convier-te en el neurotransmisor Gaba(1),(2).

La glucosa sérica es el precursormás importante para la síntesis deácido glutámico en el sistema ner-vioso; pues ingresa a éste luego deatravesar el endotelio vascular y lainterfase (constituida por los pies delos astrocitos que rodean los capi-lares sanguíneos). Por lo tanto, lacaptura de glucosa se realiza por laacción de los transportadores de lafamilia GLUT, los cuales se expre-san tanto en las células endotelia-les como en los astrositos. Además,se ha comprobado que debido a laacción de estos astrocitos la gluco-sa se convierte en lactato, el cual selibera en el líquido extracelular, lue-go las neuronas lo captan y se cons-tituye así en una de sus alternati-vas de sustrato energético.

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Los astrocitos también poseen lacapacidad de capturar ácido lácticode origen sérico, lo que probable-mente los convierte en un importan-te reservorio de este metabolito. Enconcentraciones elevadas, el ácidoláctico tiene un efecto ansiogénico(3),(4), lo que indica que en la ma-yoría de las circunstancias este efec-to es normalmente amortiguado (sinembargo, además, tiene un efectovasodilatador que puede ser un fac-tor importante para correlacionar laactividad glutamatérgica y el incre-mento del flujo sanguíneo cerebral).

Al contrario de las neuronas, losastrocitos tienen una capacidad li-mitada para sintetizar ácido lácti-co. Las neuronas, por otra parte,convierten el lactato en piruvato y aéste en acetilCoA, el cual ingresa alciclo del ácido tricarboxílico, dondese une con el oxaloacetato para for-mar citrato. Éste pasa luego, suce-sivamente, a isocitrato y a alfaceto-glutarato, el cual puede ser transa-minado a glutamato por transami-nasas como la aspartato amino-transferasa y la alanina aminotrans-ferasa, que utiliza donadores de gru-pos amino como aspartato y alani-na (5).

En los astrocitos que rodean loscuerpos de las neuronas, es decir,los de localización en la sustanciagris y en los oligodendrocitos, el glu-tamato se convierte en glutaminapor acción de la enzima glutaminasintetasa. Con la intervención detransportadores localizados en los

astrocitos o en las neuronas, la glu-tamina puede ser transferida de lasglías a las neuronas; pues, por par-te de los primeros, se han identifi-cado dos transportadores que me-dian su liberación y tres transpor-tadores, localizados en las neuro-nas, que ayudan a atrapar esta sus-tancia.

Se ha descrito que una subpobla-ción de neuronas glutamatérgicasexpresan la enzima glutaminasa, lacual convierte la glutamina en glu-tamato. En condiciones normales laenzima glutaminasa se localiza enla membrana mitocondrial internapero, en caso de lesión de las neu-ronas, ésta puede trasladarse almedio extracelular y, de maneraaberrante, convertir la glutamina englutamato en este sitio, lo cual pue-de ser deletéreo para la célula porlos conocidos efectos excitotóxicosdel glutamato en concentracionesligeramente superiores a las norma-les. Esta puede ser una ruta impor-tante para exacerbar y propagar unproceso de lesión excitotóxico (3).

Bajo ciertas condiciones, el trans-porte continuo de glutamina por elastrocito hacia la neurona conllevauna disminución de las concentra-ciones de alfacetoglutarato del ciclodel ácido tricarboxílico glial, lo cualse puede compensar utilizando lavía de la anaplerosis, es decir, lacarboxilación del piruvato, para con-vertirlo en oxaloacetato o malato, eingresar de ese modo nuevos sus-tratos al ciclo.

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Por años se consideró que los as-trocitos eran las únicas células ca-paces de llevar a cabo este tipo demetabolismo. Sin embargo, se hademostrado la actividad carboxila-dora del piruvato de la enzima má-lica mitocondrial neuronal. La po-sibilidad de que ciertas subpobla-ciones neuronales puedan carboxi-lar el piruvato explica por qué algu-nos circuitos glutamatérgicos pue-den expresar bajas concentracionesinmunoquímicas de glutaminasa.En este caso la producción de glu-tamato para la función sináptica sederiva de sustratos propios de es-tas neuronas (5).

Una vez el glutamato ha sido libe-rado en la sinapsis hay que remo-verlo de la hendidura para limitarsu acción en el tiempo. Existen dosalternativas para manipular esteglutamato: primero, que sea captu-rado por los astrocitos. Segundo,que sea capturado por las termina-les nerviosas y en las mitocondrias,organelas que abundan en estasestructuras, transaminado por ami-notransferasas o deaminado por laglutamato deshidrogenasa y conver-tido entonces a alfacetoglutarato,que es oxidado sucesivamente asuccinato, fumarato y malato. Esteúltimo puede ser descarboxilado alactato, de manera que el glutama-to de la neurotransmisión puede serfuente de lactato. Esto es muy im-portante, porque este metabolitopuede actuar en los vasos sanguí-neos adyacentes como vasodilata-

dor, y facilitar por esta vía un aco-ple entre actividad neuronal y flujosanguíneo local.

El ciclo de síntesis y degradación delglutamato requiere energía en va-rias de sus etapas: en el proceso dealmacenamiento en vesículas y du-rante la fusión de la vesícula con lamembrana presináptica, procesoprevio para la exocitosis. Por otroparte, para la recaptura del gluta-mato y de la glutamina también serequiere energía, ya que este proce-so debe vencer un gradiente de so-dio que necesita la función de la Na/K atpasa, que retorna el sodio alespacio extracelular. En esta acti-vidad se necesitan dos ATP por cadamolécula de glutamato o glutami-na. Se calcula que el ciclo del gluta-mato consume alrededor del 3% deltotal de la energía obtenida del me-tabolismo de la glucosa (4).

Sinapsis glutamatérgicas de lacorteza cerebral

Elementos presinápticos

El glutamato que se utiliza comoneurotransmisor se almacena envesículas. Éstas lo atrapan con laparticipación de moléculas que selocalizan en la membrana vesicular,las cuales se conocen como trans-portadores de glutamato vesicular(VGLUT). Así, el transportador in-terioriza el glutamato con ayuda deun mecanismo que requiere inter-cambio de protones; mientras quela asociación entre las vesículas y

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el citoesqueleto permite su transpor-te hacia la membrana presináptica,de manera que se encuentren dis-ponibles para la exocitosis (Figura 4).

El proceso de liberación del gluta-mato es similar al de otros neuro-transmisores. La liberación ocurrecuando la vesícula se fusiona conla membrana presináptica, por me-dio de la interacción con proteínaspresentes en la membrana de lasvesículas, en el citoplasma y en lamembrana presináptica. Las proteí-nas mencionadas tienen la capaci-dad de formar un sistema de ancla-je, que se activa con la entrada decalcio a la terminal presináptica.Hasta ahora sólo se han identifica-do algunas de las proteínas que par-ticipan en este proceso. En la mem-brana de la vesícula se reconocenentre otras, la sinaptobrevina, lasinaptofisina y la sinaptotagmina.En el citoplasma están presentes laalfa-SNAP y la rab3, mientras queen la membrana presináptica se lo-calizan la SNAP-25 (proteína asocia-da a la sinápsis) y la fisofilina(6),(7),(8),(9),(1).

Las vesículas que se ligan al citoes-queleto por medio de la proteína si-napsina se liberan por la activaciónde la enzima calcio-calmodulina-ki-nasa (CAM-kinasa), en respuesta alingreso de calcio a la terminal pre-sináptica, a su vez inducido por lallegada de un potencial de acción.Los iones de calcio facilitan la acti-vación y organización de las proteí-

nas de anclaje vesicular, del cito-plasma y de la membrana presináp-tica. La interacción de estas proteí-nas forma un núcleo o eje que per-mite la fusión de la vesícula con lamembrana presináptica, lo cualantecede a la exocitosis (Figura 5).Como la proteína rab está bajo laregulación de factores de crecimien-to, este tipo de señales derivados delas glías o de otras neuronas pue-den ser importantes para la regula-ción de los mecanismos de libera-ción del neurotransmisor y de laplasticidad sináptica asociada a losmecanismos de liberación (11).

Glu�Glu�Glu

Glu�Glu�Glu

Glu�Glu�Glu

VGLUT

Glu

Glu�Glu

H+

Ca++

Ca++

CaMK

Figura 4. Transporte de glutamatohacia la membrana presinápticaEn la terminal presináptica el glu-tamato se acumula en vesículas, pormedio del transportador VGLUT, elcual lo intercambia por protones.Las vesículas, inicialmente ancladasen el citoesqueleto, son liberadas porla actividad de la CaM kinasa, enrespuesta al ingreso de calcio, y mo-vilizadas hacia la terminal presináp-tica para liberar su contenido a lahendidura sináptica.

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Glu

GluGlu

Glu

Glu

Glu

Glu

Glu

Glu

Glu

Ca++

Ca++

SNAP SNAP25SNPF

SNPB

SNPT

SNTX

N�S�F

Figura 5. Formación del eje protéicopara la exocitosis del glutamato

En la membrana vesicular, la sinap-totagmina (SNPT) actúa como sen-sor de Ca++ en la vesícula, la sinap-tobrevina (SNPB) se encarga de re-conocer la membrana presinápticay la sinaptofisina (SNPF) estableceun poro de fusión con la membra-na. En el citoplasma se encuentrala proteína de fusión NSF, que re-quiere la SNAP para su acople al eje.En la membrana presináptica se en-cuentra la sintaxina (SNTX), encar-gada de reconocer la membranavesicular, y la SNAP 25, captadorade las proteínas citoplasmáticas.

Receptores del ácido glutámico

Una vez la vesícula se fusiona a lamembrana presináptica, el neuro-transmisor se libera en el espaciosináptico e interactúa con los recep-tores (ubicados tanto en la membra-na pre como en postsináptica), queregulan esta operación. Téngase encuenta que los receptores que res-

ponden al ácido glutámico son dedos tipos: ionotróficos y metabotró-ficos. Los primeros incluyen en suestructura un canal por donde flu-yen iones como calcio, sodio y pota-sio. Los metabotróficos no formancanales, pero están asociados al sis-tema de proteínas G y su activaciónpromueve o inhibe el desencadena-miento de cascadas metabólicas queinfluyen en diferentes niveles, en lamembrana, en el citoplasma e in-cluso en el núcleo de las neuronas.Es claro que las acciones ionotrófi-cas desencadenan fenómenos eléc-tricos de instauración y activaciónrápida, mientras que las accionesmetabotróficas son prolongadas y sepueden traducir en adaptacionesmoleculares y cambios en la expre-sión génica, lo cual se considera im-portante en los mecanismos mole-culares que subyacen a la plastici-dad y a la memoria (12).

Es necesario aclarar que en ciertascircunstancias, por ejemplo, LTP(potenciación de largo plazo), sobre-estimulación glutamatérgica, etc., laseñalización mediada por el calcioa través de un canal ionotrófico pue-de llevar a la activación de casca-das de fosforilación, que puedengenerar cambios perdurables en lasneuronas receptoras.

Receptores ionotróficos delácido glutámico

Los receptores ionotróficos son ca-nales de cationes que cuando seabren, permiten la entrada de so-dio y de calcio y la salida de pota-

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sio. Hay tres tipos y su nombre sederiva de sus agonistas sintéticosNMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA(alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole propionato) y kainato (véa-se Figura 6).

Y Receptores NMDA: este receptores estimulado por glutamato, NMDAy, en menor grado, por quisqualatoy aspartato. Es permeable al calcio,al sodio y al potasio, por lo que laconductancia al primer ion es ma-yor. Los receptores tipo NMDA songrandes complejos proteicos quecontienen, por lo menos, una de lasocho isoformas NR1 (A-H), comosubunidad fundamental, las cualesse pueden unir homoméricamenteo de forma heteromérica con cual-quiera de los subtipos de la subu-nidad NR2A a NR2D, para formancomplejos de 4-5 subunidades (13),(14). La subunidad NR1 es un pe-queño polipéptido que define laspropiedades de este canal, el cualpresenta bloqueo interno por mag-nesio dependiente de voltaje, blo-queo interno por zinc no dependien-te de voltaje, un sitio externo de ac-tivación para poliaminas y requiereglicina como coagonista para su ac-tivación. Presenta un sitio de unióndentro del canal para sustanciasmodulatorias como los fármacos di-zocilpine, fencyclidine, memantiney el anestésico ketamina. Además,cuenta con una región externa sen-sible a iones hidrógeno y un sitioredox constituido por uno o másgrupos sulfidrilo, el cual puede seroxidado por sustancias como el óxi-

do nítrico. Este canal iónico no pre-senta desensibilización, lo cual lohace electrofisiológicamente diferen-te de los demás receptores ionotró-ficos.

El receptor NMDA puede estar lo-calizado tanto en la terminal precomo postsináptica, aun cuando esmás abundante en esta última. Supapel presináptico no está muy cla-ro, sin embargo, parece que regulala exocitosis del glutamato por me-dio de la entrada de calcio, incre-mentando y potenciando así la res-puesta (13),(15).

Y Receptores AMPA: este tipo dereceptores posee un canal que me-dia la más rápida aparición de unpotencial postsináptico excitatoriodespués de la liberación de gluta-mato. Las subunidades que lo con-forman están codificadas por unafamilia de cuatro genes, GLUR1 aGLUR4, que forman receptores he-terologoméricos dentro de la mem-brana. Responden químicamente aquisqualato, AMPA, kainato y glu-tamato, pero no a NMDA y presen-tan un sitio modulatorio externopara cierto tipo de benzodiacepinas.

Dependiendo de la composiciónmolecular de las subunidades deeste tipo de receptor, el canal iónicoasociado puede ser permeable alsodio, al potasio y posiblemente alcalcio. Los receptores que carecende la subunidad GLUR2 tienen unalto grado de permeabilidad al cal-cio. Se ha demostrado que en con-diciones de isquemia, en la zona de

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penumbra hay una disminución enla expresión de la subunidadGLUR2. Esto conlleva a un incre-mento en la permeabilidad al cal-cio, lo cual podría amplificar el fe-nómeno excitotóxico mediado poreste ion (16),(17).

Y Receptores kainato: este tipo dereceptores se activan por efecto delácido kaínico o por el glutamato y,aunque en mucha menor propor-ción, por AMPA o NMDA. Cinco ge-nes de dos familias codifican paraformar las subunidades que se com-binan heteroligoméricamente paraconstituir los receptores kainato.Los genes GLUR5, GLUR6 y GLUR7hacen parte de una familia, mien-tras que KA1 y KA2 se encuentranen la otra. Dependiendo de la exac-ta composición de las subunidadesque lo conforman, el canal asociado

al receptor puede ser permeable alcalcio o a cationes monovalentes(16),(17). Además, se ha comproba-do experimentalmente que cuandolas subunidades GLUR5 y GLUR6contienen glutamina en lugar dearginina en el dominio M2, se indu-ce una alta conductancia al calcio.

El grado de desensibilización de estetipo de receptor es lento al compa-rarse con el del receptor AMPA. Estopermite que el uso de sustanciascomo el kainato o el ácido domóico(toxina que puede alcanzar al siste-ma nervioso después de consumiralmejas que la contengan), en dosistóxicas, al estimular el receptor,ocasionen la apertura de su canalpor largo tiempo, lo cual deja ingre-sar grandes cantidades de sodio yagua a la neurona, que muere porsobrecarga osmótica.

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NMDA�� AMPA�� KAINATO

GLUNMDA

AMPA�GLU�QUI�DOM�KAI

GLU�KAI�DOM

BDZZn++

GLI

Poly

PCP

Mg++

Figura 6. Receptores ionotróficos del ácido glutámicoEstructura general de los receptores glutamatérgicos. NMDA: contiene si-tios para glutamato (GLU), NMDA, zinc (Zn++), glicina (GLI), fenilciclidi-nas (PCP), magnesio (Mg++) y poliaminas (Poly). AMPA: contiene el sitiopara AMPA, glutamato, quisqualato (QUI), domoatao (DOM) y kainato (KAI);además, un sitio regulador alostérico para benzodiacepinas (BDZ). Kaina-to: se le conoce un sitio para glutamato, kainato y domoato.

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Receptores metabotróficos delácido glutámico

Los receptores metabotróficos delácido glutámico son proteínas demembrana del tipo de los recepto-res ligados a proteínas G. Hasta elmomento se han clonado ocho sub-tipos que se denominan mGlur 1 amGlur 8 y su localización puede serpre o postsináptica. Los mGlur 1 y5 se asocian a proteínas Gq y G11,es decir, son activadores de la enzi-ma fosfolipasa C y, por lo tanto, dela PKC y de los canales de Ca++ delretículo endoplásmico este último

Receptor Tipo Gq/G11

Receptor Tipo Gs

Receptor Tipo Gi/Go

Proteína Gq /G11

Proteína Gs

Proteína Gi/Go

Enzima Fosfolipasa C

Enzima Adenilciclasa

Enzima Guanilciclasa

Diacilglicerol + IP3 GMPc AMPc

Enzima PKC Activación canales Ca

Enzima PKG Enzima PKA

• Fosforilación de canales, enzimas y proteínas del citoesqueleto. • Activación de la transcripción de genes para síntesis de proteínas.

por medio de la acción del inositoltrifosfato (IP3). Los mGlur 2 a 8 pue-den asociarse a proteínas Gi o Go(véase Figura 7). Esta interacciónpuede llevar, en el primer caso, ainhibir la adenilciclasa y, en el se-gundo, a la activación de canales deK+. Sin embargo, debe tenerse encuenta que la función neta de estosreceptores dependerá del contextosináptico donde se encuentren, esdecir, de su ubicación pre o postsi-náptica y del tipo de neurona en lacual estén localizados (18),(19),(2).

Figura 7. Señales intracelulares disparadas por los receptores ligados aproteínas GSegún el tipo al cual se encuentren asociados, estos receptores puedenclasificarse como Gs, Gq/G11 o Gi/Go, y cada subtipo, al ser estimuladopor el glutamato o por otros agonistas, desencadena una vía diferente deseñales intracelulares. Los receptores metabotróficos para glutamato sondel tipo Gq/G11 o Gi/Go.

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Homeostasis del glutamato

Relación glía-neurona

Los contactos sinápticos están cir-cunscritos por las extensiones de losprocesos de los astrocitos que se-llan el compartimiento sináptico. Encada sinapsis se constituye una es-pecie de microcámara semiaislada,cuyos límites son la membrana pre-sináptica, la postsináptica y la en-voltura glial que la rodea. Esta mi-croestructura restringe en granmedida la libre difusión del neuro-transmisor al espacio extracelulary mejora de esta forma la relaciónseñal-ruido.

La envoltura sináptica también mo-dula el pH y las concentraciones deiones, pues mantiene un gradienteelectroquímico óptimo para el fun-cionamiento de las sinapsis. Ade-más, al limitar el tiempo de interac-ción, se encarga de la mayor partede la recaptura del neurotransmi-sor. Los astrocitos, cuyos procesos(como ya se mencionó) forman laenvoltura glial, establecen entre síuna red constituida por unioneslaxas, lo cual genera continuidadcitoplasmática, que da lugar a unsincitio glial (véase Figura 8). Lasuniones laxas se conocen como GAPjunctions y permiten la difusión deiones como calcio, sodio, potasio yde otros osmoles como el glutama-to. Por otra parte, el sincitio glialfacilita la adecuada redistribucióndel neurotransmisor recapturado yde los iones mecanismo considera-do fundamental para mantener la

homeostasis del medio extracelulara pesar de las fluctuaciones impues-tas por la actividad. El intercambiocitoplasmático facilita la posibilidadde un búfer de potasio, la redistri-bución de los neurotransmisorescomo el glutamato y la formación deondas de calcio, que aseguran unaactividad coordinada de la red glial(21). La aparición de ondas de cal-cio se puede disparar por la estimu-lación química, eléctrica o mecáni-ca de una célula individual, la cualredistribuye los iones hacia los as-trocitos circundantes. Esta capaci-dad optimiza, en condiciones nor-males, la actividad glial y, en situa-ciones patológicas, crea un efecto dedisolución que evita o retarda laaparición del daño.

Figura 8. Corte de corteza cerebral.Población de astrocitos marcadoscon el anticuerpo contra la proteí-na glial fibrilar (GFAP) (40X)

Se ha demostrado que las concen-traciones de la proteína constituti-va de los GAP junctions, la conexi-na 43, se incrementa en situacio-nes que requieren una mayor acti-

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vidad sincitial, como en modelos deepilepsia experimental inducida porácido kaínico o en modelos de is-quemia experimental. Además, seha descrito el aumento en la señali-zación intercelular de calcio enmuestras de tejido humano hiperex-citable (22).

Algunos datos experimentales apo-yan la idea de una relación íntimaentre la actividad sincronizada deneuronas glutamatérgicas y las cé-lulas gliales circundantes. Por ejem-plo, se ha demostrado que los as-trocitos expresan receptores deAMPA y kainato y que los agonistasde estos receptores, como el ácidokaínico y el quisqualato, inducen ladepolarización de la membrana deestas células. Aparte de esto, tam-bién se ha demostrado que la depo-larización de los astrocitos, que uti-liza agonistas como el glutamato yel quisqualato, induce elevacionesdel calcio citoplasmático en otrosastrocitos implicados en la mismared, lo cual se aprecia a manera deun fenómeno oscilante. También seha visto que algunas de estas res-puestas están mediadas por recep-tores mGluR de los tipos 1 y 5, loscuales activan la fosfolipasa C paraprovocar el aumento de las concen-traciones de IP3 y la apertura decanales de calcio del retículo endo-plásmico, que se asocia, además, ala activación de genes de expresióntemprana (23).

Las concentraciones altas de gluta-mato extracelular son un factor im-

portante en la generación del ede-ma glial intracelular que acompañaa la injuria del tejido; sin embargo,cuando se da esta condición y se tie-ne en cuenta que el transporte deuna molécula de glutamato estáacompañado del ingreso de tres io-nes de sodio por cada moléculatransportada, entonces tenemos quehay un ingreso adicional de sodio,lo que conlleva al aumento del vo-lumen intracelular del astrocito porarrastre de agua.

En consecuencia, el incremento enel volumen de los astrocitos implicauna reducción en el volumen delespacio extracelular, el cual de porsí es pequeño. Por lo tanto, las con-centraciones de diferentes sustan-cias que estén eventualmente pre-sentes en este medio aumentan yhabiendo restricciones en su difu-sión, como es el caso del glutama-to, se pueden generar condicionesde sobreestimulación glutamatérgi-ca, lo cual lleva a alteraciones fun-cionales de la neurona (22),(23).

Como ya se ha mencionado, la prin-cipal fuente energética del sistemanervioso es el metabolismo de la glu-cosa; no obstante, hay indicios deuna coordinación entre el ciclo dela neurotransmisión glutamatérgi-ca y la captación glial de glucosa,que sigue una estoiquiometría 1:1.Como se explicará más adelante, larecaptura del glutamato depende delcotransporte de sodio y del contra-transporte de potasio, y esto debeser de nuevo contrabalanceado por

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la bomba Na/K ATPasa, la cual re-quiere dos ATP para su funciona-miento, lo que obliga a la captacióny glicólisis inicial de una moléculade glucosa, a fin de dejar como resi-duo una molécula de lactato, quepasa a la neurona para ser utiliza-da como fuente de energía. Esto in-dica que la provisión de lactato querecibe la neurona depende de la re-captura del glutamato por la glía(24).

Transportadores del ácidoglutámico

En condiciones normales, las con-centraciones de glutamato sinápti-co deben permanecer en ciertos lí-mites que van desde 0,6 uM, en re-poso, hasta 1 uM, en el momentode la actividad (25). Para mantener-las existen varios mecanismos decontrol, por ejemplo: la recapturadel glutamato por las glías, las cua-les se encargan de remover la ma-yor parte del neurotransmisor, y larecaptura por las neuronas. Unamínima parte del glutamato se di-funde por fuera del espacio sinápti-co (26),(27),(28).

La homeostasis del glutamato en lahendidura sináptica depende prin-cipalmente de su recaptura por unafamilia de proteínas de membrana,denominadas transportadores deaminoácidos excitatorios (EAAT, porsus siglas en inglés, Excitatory Ami-noacid Transporters), (29). Hastaahora se han descrito cinco trans-portadores:

Y EAAT 1 o GLAST (Glutamate/As-partate Transporter), de localizaciónglial, principalmente en el cerebelo(30),(31).

Y EAAT 2 o GLT 1 (Glutamate Trans-porter 1), también glial. Es másabundante en la corteza cerebral, elestriado y el hipocampo. Se expresatambién en la microglía(32),(33),(34).

Y EAAT 3 o EAAC 1 (ExcitatoryAminoacid Carrier 1), de localizaciónneuronal postsináptica, principal-mente en la corteza (35).

Y EAAT 4, transportador neuronalpresente en el cerebelo (30).

Y EAAT 5, descrito tanto en neuro-nas como en células gliales de laretina (29).

Los estudios sobre la estructurageneral de los transportadores losdescriben como moléculas proteicasde 500 o 600 residuos de aminoáci-dos arreglados en alfahélices, queforman entre ocho y diez segmen-tos transmembranales con seis seg-mentos en el extremo N terminal ycuatro segmentos en el extremo Cterminal y loops o secciones intra yextracelulares que poseen sitiospara fosforilación por PKA y PKC(Figura 9). Lo anterior indica unaestrecha relación de estas molécu-las con la actividad de los recepto-res metabotróficos para neurotrans-misores, especialmente los que seconsideran excitatorios, por estarligados a proteínas G de las fami-

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lias G, estimulantes de la PKA y Gqestimulantes de la PKC(36),(37),(38),(39),(40),(41).

Se ha demostrado que la función delos transportadores está bajo la in-fluencia de los sistemas de neuro-transmisores. Por ejemplo, se hadescrito que la recaptura de gluta-mato aumenta en la presencia deagonistas alfaadrenérgicos como lafenilefrina, mientras que la activa-ción de betaadrenoreceptores la dis-minuye ligeramente (42). Adicional-mente, la estimulación de los recep-tores para endotelinas, una familiade péptidos vasoactivos de origenendotelial con propiedades neuro-moduladoras, disminuye en granproporción la recaptura de glutama-to en cultivos de astrocitos (43). Lainteracción entre los receptores deendotelinas y los transportadores deglutamato en los astrocitos es vital,ya que se sabe que la endotelina esliberada cuando se produce unahemorragia subaracnoidea, lo cual

ocasiona un aumento extracelularde glutamato por una disminuciónen su recaptura (44).

Funcionalmente, los transportado-res para glutamato trabajan deacuerdo con gradientes electroquí-micos, de manera que éste ingresaa la célula acompañado de dos o tresiones Na+ y sale un ión K+; no obs-tante, es necesaria la interacciónde protones (H+), lo cual indica laimportancia del pH del medio en laconservación de la actividad de lostransportadores (Figura 10). Duran-te eventos agudos como la isquemia,las alteraciones del medio celularincluyen cambios del pH que resul-tan sumamente nocivos para lasmoléculas de membrana. En el casode los transportadores, esta disfun-ción lleva a la aparición de un me-canismo de transporte reverso, enel cual el glutamato es liberado nue-vamente al espacio sináptico, por locual se agrava el proceso excito-tóxico (45),(46),(47).

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NH2 COOH

Figura 9. Estructura general de los transportadores para glutamato

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Figura 10. El transporte de glutama-to es un proceso electrogénico

Los transportadores tienen una dis-tribución específica dentro del teji-do nervioso. Sin embargo, en con-diciones patológicas, esta distribu-ción puede cambiar. Por ejemplo, eltransportador EAAT1 de localizaciónbásicamente glial, que desempeñaun papel fundamental en la regula-ción de la concentración máxima deglutamato en condiciones normales,en condiciones patológicas, como enisquemia o hipoxia, está presente enel compartimiento neuronal. Estehallazgo se interpreta como unaadaptación del sistema para la bús-queda de una mejor regulación delglutamato en circunstancias extre-mas (48).

Acción glutamatérgica yplasticidad

El término plasticidad fue utilizadopor primera vez por William Jamesen 1890, según lo cita Kuno (49),quien afirmó lo siguiente:

Una conducta o hábito nuevo no esotra cosa que una nueva vía de des-carga o de actividad en el cerebro […]el tejido nervioso parece estar pro-

visto con una extraordinaria capaci-dad plástica […] para que el sistemasea flexible, el tejido nervioso debeposeer una estructura suficientemen-te débil para ser cambiada, pero almismo tiempo suficientemente firmepara no cambiar totalmente.

Sobre la base de este principio, di-ferentes aproximaciones experimen-tales y teóricas a lo largo del sigloXX han intentado establecer indi-cios experimentales directos quecorroboren la capacidad que tieneel sistema nervioso para ser modifi-cado en respuesta a la actividad, ala experiencia o como consecuenciade la injuria. Vale la pena aclararque el término plasticidad se ha uti-lizado en varios contextos, depen-diendo del observador y de los ins-trumentos y métodos que se utili-cen para determinarla.

Se han identificado cambios morfo-lógicos macro y microscópicos. Enel primer caso, con frecuencia aso-ciado a cambios patológicos, se tra-tan de establecer cambios de volu-men de la corteza cerebral, la sus-tancia blanca e incluso variacionesen la dimensión de los ventrículos(50),(51). En el ámbito microscópi-co, las pruebas de plasticidad es-tructural se refieren a la distribu-ción de axones, modos de segrega-ción, tamaños celulares, patronesde ramificación dendrítica y núme-ro de espinas. También son conoci-das las adaptaciones eléctricas deciertos conjuntos neuronales en res-puesta a estimulación de alta fre-cuencia, como ocurre cuando se

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excita la vía entorrino-hipocampal,que es de carácter glutamatérgico.Esta estimulación da como resulta-do una mayor capacidad de respues-ta eléctrica que persiste por horas oincluso días; un fenómeno al que sele ha denominado potenciación alargo plazo (LTP) y se asocia a losmecanismos de aprendizaje y me-moria (52),(53),(54),(55). Véase laFigura 11.

Figura 11. Potenciación a largoplazo

La entrada de calcio por activaciónde los receptores NMDA induce laproducción de oxido nítrico (NO) yde ácido araquidónico (AA), que ac-túan como mensajeros retrógradospara aumentar la liberación del glu-tamato y disminuir su recaptura,prolongando y potenciando la acti-vidad excitatoria del glutamato

En consonancia con los cambiosestructurales macroscópicos y lasadaptaciones eléctricas de las neu-ronas están las adaptaciones mole-culares. Éstas pueden llevar a cam-bios morfológicos observables o no,y pueden expresarse en las mem-branas celulares, el citoplasma o elnúcleo. En el caso de las membra-nas celulares, los ejemplos más cla-

ros son los cambios en la densidadde los receptores o de sus subuni-dades como respuesta al tratamien-to farmacológico o a la deaferenta-ción. En el citoplasma se puedenapreciar cambios en el citoesquele-to y en las proteínas asociadas, quepueden llevar a adaptaciones es-tructurales sutiles como cambios enla inmunorreactividad de la proteí-na asociada a los microtúbulosMAP2 en zonas exofocales a un focoisquémico (56),(57) o en respuestaal tratamiento con neurolépticos.También se pueden presentar tras-locaciones de proteínas del citoplas-ma hacia la membrana celular comoes el caso de la proteinkinasa C(PKC). Bajo estas circunstancias, lamembrana se hace eléctricamentemás sensible fenómeno que se ob-serva asociado a procesos de apren-dizaje y memoria (58). En el núcleose pueden presentar cambios en laexpresión génica que determinan,por ejemplo, incrementos en la tra-ducción de enzimas para la síntesisde neurotransmisores o de subuni-dades de receptores.

Está demostrado que múltiples sis-temas de neurotransmisores indu-cen plasticidad. Según se ha obser-vado en diversos modelos experi-mentales, las concentraciones dedopamina en la corteza frontalme-dial (59) se incrementan si se so-mete al individuo a estímulos nove-dosos, lo cual está asociado a la ex-periencia gratificante que implica lanovedad. Además, se ha comproba-do que el sistema gabaérgico corti-

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cal es modificable por la actividad.Así, inmunohistoquímicamente seha visto que la expresión de recep-tores GabaA y las concentracionestanto de la enzima GAD, que sinte-tiza a gaba, como de ácido gamaa-mino butírico pueden alterarse enla corteza visual o en la corteza so-matosensorial si se disminuyen losimpulsos aferentes a estas zonas, locual tiene implicaciones sobre laextensión de los campos receptivosvisual y somatosensorial (60).

Recientemente, la participación delsistema glutamatérgico en los me-canismos de plasticidad morfofun-cional y, por lo tanto, del comporta-miento han provocado un conside-rable interés, dada la influencia deeste sistema sobre la estructura ydinámica de las espinas dendríticas.En el caso de la corteza cerebral, elmayor número de contactos gluta-matérgicos se establecen con lasespinas dendríticas sobre las cua-les convergen fibras dopaminérgi-cas, gabaérgicas y glutamatérgicas.En el cuerpo estriado, las fibras glu-tamatérgicas también establecencontactos con espinas dendríticas.De igual manera, este tipo de arre-glo sináptico se observa en el cere-belo, en el cual las fibras glutama-térgicas de las células granularescontactan con las espinas dendríti-cas de las células de Purkinje.

La morfología de las espinas den-dríticas cambia en respuesta a mu-chos factores (aprendizaje, edad yenfermedad), procesos mediados por

sistemas de señales (hormonas, fac-tores de crecimiento), neurotrans-misores (glutamato, dopamina,gaba) y elementos de la matriz ex-tracelular (reelina). Por ejemplo, laestimulación de alta frecuencia dela vía perforante para inducir LTPen las células piramidales del hipo-campo, genera cambios morfológi-cos en las espinas como: bifurca-ción, aparición de nuevas espinas,incremento en el tamaño de la si-napsis y modificaciones en la den-sidad postsináptica (PSD). Existenpruebas de la disminución del nú-mero de espinas dendríticas en al-guno síndromes como en el de X frá-gil, en el de Down o en la esquizo-frenia (61),(62),(63).

Las espinas maduras tienen la for-ma de un hongo, caracterizado porun cuello y una cabeza bulbosa,donde usualmente se observan lassinapsis. Las espinas dendríticasson compartimientos semiautóno-mos que, a menudo, contienen retí-culo endoplásmico liso y la maqui-naria esencial para la traducciónproteica. El principal componentedel citoesqueleto de la espina es laF-actina, base para explicar su con-tinua movilidad (64).

Las propiedades estructurales de lasespinas varían en sus diferentessectores. Por ejemplo, la resisten-cia en el cuello de la espina es altacomparada con la de la cabeza;mientras que la alta resistencia delcuello dendrítico y su posibilidad demodificar el diámetro se considera

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un factor fundamental para estable-cer la modulación funcional de laespina (en ello participa el glutama-to). Desde 1982 se ha propuesto queel diámetro del cuello de la espinapuede cambiarse con ayuda de unmecanismo mediado por calcio, poractivación de actina y miosina o porel desplazamiento del aparato de laespina hacia su cuello. Poco se co-noce, sin embargo, sobre los meca-nismos moleculares que determinanla estructura de la espina dendríti-ca y sus sinapsis asociadas y, par-ticularmente, con relación a las pro-teínas que constituyen la PSD. Enlas sinapsis excitatorias, como es elcaso de las glutamatérgicas, las PSDse encuentran localizadas predomi-nantemente en las espinas dendrí-ticas. Estas densidades postsináp-tica son complejos proteicos entrelos que se destaca la presencia dela proteína shank, la cual se con-centra en la parte profunda de laPSD.1

Como ya se mencionó, en la adap-tación morfofuncional de las espi-nas dendríticas de las células pira-midales participan varios sistemasde señalización intercelular; pero seconsidera fundamental la participa-ción del glutamato, por medio de suinteracción con los receptoresNMDA y los metabotróficos mGluR1y mGluR5. También se señala lacontribución de una proteína de la

matriz extracelular, la reelina, quees producida por interneuronas ga-baérgicas de las capas supragranu-lares de la corteza cerebral, comolas células de Cajal Retzius, de do-ble bouquet (ramillete), multipola-res y las células de Martinotti (66).

Los receptores glutamatérgicos, tan-to ionotróficos como metabotróficos,establecen interacciones complejascon proteínas presentes en las den-sidades sinápticas, hacen enlacescon proteínas del citoesqueleto,como la actina, y, promoviendo laliberación de calcio, pueden canali-zar señales hacia el retículo endo-plásmico presente en las espinas(67).

Excitotoxicidad y muerte celular

La excitotoxicidad es la consecuen-cia de la estimulación excesiva delos aminoácidos excitatorios sobresus receptores, lo cual lleva a unarespuesta metabólica exagerada quepuede ocasionar daño neuronal (68).El exceso de glutamato en la hendi-dura sináptica puede producirse porvarios mecanismos: aumento de laexocitosis por activación de recep-tores presinápticos o por aperturade canales por el edema celular,exocitosis no dependiente del poten-cial de acción, salida no exocitóti-ca de glutamato neuronal y libera-ción del glutamato por las célulasgliales (69).

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Mecanismos de muerte celular

Una injuria puede ser tan grave quela célula rápidamente cesa su fun-ción y pierde su integridad. A estefenómeno se le conoce como onco-sis, y se caracteriza por la pérdidadrástica y abrupta del suplementoenergético por deprivación de oxí-geno y de glucosa. Téngase en cuen-ta que la desintegración celular per-mite que el contenido celular sea li-berado en el tejido circundante y,como consecuencia, se induzca unarespuesta inmune, inflamatoria ofagocítica, la cual puede llevar a undaño secundario en el tejido (70).

Aunque la muerte celular programa-da o apoptosis es un proceso natu-ral (esencial en el desarrollo normaly la homeostasis del tejido), tambiénse presenta acompañando algunaspatologías (71). La apoptosis se ca-racteriza por cambios morfológicosque incluyen encogimiento celular,hinchamiento de la membrana, con-densación de la cromatina y frag-mentación nuclear (cariorexis). Fi-nalmente, la célula constituye loscuerpos apotóticos, generalmentefagocitados sin el acompañamientode una respuesta inflamatoria. Elque la célula muera por oncosis opor apoptosis puede depender de sila injuria afecta la regulación desodio, la síntesis de ATP o ambas.Cuando la disfunción del ATP es elinsulto primario, las células se hin-chan rápidamente debido al incre-mento intracelular de sodio, eventoque no ocurre durante la apoptosis.

La célula muere cuando no puedemantener su equilibrio ionico(72),(73).

Todas las células poseen un meca-nismo activo de muerte celular unproceso activo que involucra unaserie de eventos bioquímicos intra-celulares, que puede ser inducidopor estímulos extrínsecos o intrín-secos (74),(75),(76). La vía final co-mún de la apoptosis la constituyela activación de las caspasas(70),(77),(78) zimógenos de una solacadena, que se activan por clivajeen el residuo aspartato, generandodos cadenas de enzimas activas.Éstas se pueden dividir a su vez endos clases:

Y Las que poseen un prodominiolargo y autocatalizan su actividad.Entre éstas se incluyen las caspa-sas 8, 9 y 10, denominadas clase Io iniciadoras.

Y Las que poseen prodominio cortoy requieren otra enzima para su cli-vaje. Este grupo lo conforman lascaspasas 3, 6 y 7, también conoci-das como clase II o efectoras. Suactivación en el tejido nervioso pue-de realizarse mediante tres rutasmetabólicas:

— La vía de los receptores de muer-te celular iniciada por medio dela caspasa inciadora 8.

— La vía mitocondrial, por mediode la caspasa inciadora 9.

— La vía de las ceramidas, median-te las caspasas iniciadoras 8 y 9.

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El siguiente esquema resume las tres vías:

La activación de los receptores demuerte celular y el consiguiente re-clutamiento de su dominio de muer-te lleva a la activación de la caspa-sa iniciadora 8, lo cual desencade-na la activación de las caspasasefectoras 3 y 7, además de otras ki-nasas. Las caspasas 3 y 7 inactivana la enzima reparadora del ADN, poliADP ribosa polimerasa (PARP), queprovoca su fragmentación. En laapoptosis por la vía mitocondrial, elheterodímero antiapoptótico, forma-do por Bcl2 y BclXl, impide la libe-ración de citocromo C desde la mi-tocondria.

La activación de las enzimas caspa-sas 3 y 8 trasloca a la proteína Biddentro de la mitocondria para esti-mular la traslocación de la proteínaBax a la membrana mitocondrial, lacual al formar el heterodímero con

BclXl o Bcl2 crea un poro transito-rio que permite la liberación de ci-tocromo C y da paso a la formacióndel complejo APAF1, activador de lacaspasa 9. La subsecuente activa-ción de las caspasas efectoras cul-minará con la fragmentación delADN. Por otra parte, la ruta apop-tótica que utiliza la vía de las cera-midas conlleva la transformación dela esfingomielina de la membranacelular en ceramida por medio de laenzima esfingomielinasa (Smasa)normalmente éstas se convierten enotros glicolípidos de membranacomo los gangliósidos. En condicio-nes patológicas se produce una acu-mulación de ceramidas, que puedeactivar las caspasas, aumentar laexpresión de la proteína proapoptó-tica Bax e inactivar la antiapoptóti-ca Bc l2.

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Toxicidad oxidativa porglutamato

El término excitotoxicidad hace re-ferencia al daño neuronal inducidopor el aumento en las concentracio-nes de calcio intracelular en res-puesta a una sobreestimulación delos receptores para glutamato. Sinembargo, éste no es el único meca-nismo de lesión celular. Un fenóme-no paralelo, caracterizado por elaumento de radicales libres, puedepresentarse en situaciones de ele-vación aguda o crónica del glutama-to extracelular. La producción deradicales libres puede darse por laconvergencia de, al menos, dos víasdiferentes: la entrada de calcio a tra-vés de receptores NMDA y su libe-ración desde el retículo endoplásmi-co, lo cual induce la activación dediversas enzimas, como la calciocalmodulina-kinasa (CaM Kinasa),entre cuyos sustratos se cuentandos tipos de oxido nítrico (NO) cin-tazas: la nNOS (neuronal) y la eNOS(endotelial). La actividad prolonga-da de estas enzimas lleva a la de-

pleción del sustrato L-arginina y laproducción de no es remplazada porla producción de radicales peroxi-nitrito (ONOO-) y anión superóxido(O2-) (79),(80),(81).

Simultáneamente, el aumento de laconcentración del glutamato en elespacio extracelular modifica la fun-ción del antiportador cisteína-glu-tamato, el cual exporta ácido glutá-mico al exterior de la célula a cam-bio de cisteína, necesaria para lasíntesis del glutatión, el principalantioxidante de la célula, encarga-do de la neutralización de radicaleslibres (82).

Los efectos celulares de estos radi-cales incluyen la alteración de lafluidez de las membranas, la alte-ración de los sistemas de transpor-te mitocondrial y de la membranaplasmática y la inhibición de la en-zima glutamina sintasa, a fin deimpedir la conversión del glutama-to en glutamina y permitir una ma-yor liberación al espacio extracelu-lar, lo cual exacerba el fenómenoexcitotóxico.

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· las terminales glutamatérgicas establecen contactos en alta proporción con espinas...

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