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ExperiencePatología en el embarazoUn abordaje multidisciplinar

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Experience Patología en el embarazo. Un abordaje multidisciplinar

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MÓDULO 2 - A FAVOR Papel de la heparina de bajo peso molecular y del ácido acetilsalicílico en el aborto recurrente (excluido el síndrome antifosfolípido): a favor

Papel de la heparina de bajo peso molecular y del ácido acetilsalicílico en el aborto recurrente (excluido el síndrome antifosfolípido): a favor

Jesús Lázaro de la Fuente

Jefe de Sección, Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.

Profesor Asociado. Universidad de Alcalá de Henares, Madrid.

MÓDULO 2 - A FAVOR

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1. Introducción

La pérdida del embarazo durante el primer trimestre es la complicación más frecuente de la gestación. Cuando se repite, puede originar frustración y ansiedad, y llevar a iniciar un es-tudio sistemático de las diferentes etiologías hoy en día conocidas.

El embarazo es un factor de riesgo trombofíli-co. La trombosis de los vasos placentarios con un desarrollo anormal de la placenta desem-peña un importante papel en diversas compli-caciones de la gestación, como la preeclamp-sia, el crecimiento intrauterino retardado, el desprendimiento de placenta y la pérdida gestacional. Afectan al 5% de los embarazos, y el riesgo de estas complicaciones puede ser mayor en presencia de una trombofilia heredi-taria o adquirida1.

El término “trombofilia” fue utilizado para re-lacionar el incremento del riesgo trombótico venoso asociado a la deficiencia o la mutación de un componente sanguíneo. La trombofilia adquirida más importante es el síndrome an-tifosfolípido (SAF), con un diagnóstico bien establecido y con indicación concreta de trata-miento antiagregante y heparina de bajo peso molecular (HBPM). Los beneficios observados en el SAF se extrapolan, y se empiezan a repor-tar estudios terapéuticos con antitrombóticos como la heparina, con el objetivo de prevenir las complicaciones gestacionales relacionadas con la trombofilia hereditaria.

La demanda actual de la gestante por encon-trar una respuesta a las pérdidas de su em-

barazo, y su importante carga emocional, han hecho incrementar la solicitud de estudios de trombofilia. Sin embargo, esta no es una indi-cación sistemática para predecir qué gestante va a tener un aborto. Por otra parte, el efecto antitrombótico de la HBPM, con su perfil de efi-cacia y seguridad, ha hecho que se prescriba de forma indiscriminada en mujeres con trombofi-lia hereditaria y aborto recurrente (AR).

El manejo clínico de las mujeres con AR es un desafío en el área obstétrica, y requiere un abordaje multidisciplinario entre hematólo-gos, obstetras y especialistas en reproducción. La evaluación de especialistas en epidemiolo-gía y estadística añade la metodología para establecer el grado de evidencia y proponer la recomendación adecuada en cada ámbito asistencial. De esta manera, surge la necesi-dad de diseñar estudios aleatorizados en mu-jeres con abortos de repetición que evalúen las indicaciones para establecer un tratamien-to antitrombótico.

Nuestro objetivo, en este tema, será estable-cer una evidencia científica que avale el estu-dio de la trombofilia hereditaria como posible etiología del AR y valorar la posibilidad de es-tablecer el tratamiento con heparina o ácido acetilsalicílico (AAS), o con ambos, en las mu-jeres que presentan AR con y sin trombofilia.

2. Definición

Se define “fallo reproductivo” como la inha-bilidad para concebir o llevar un embarazo a

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término, siendo la esterilidad y el aborto (de repetición o habitual) las dos situaciones prin-cipales. Ambas obedecen a grupos etiológicos distintos, si bien resulta demostrable su su-perposición en muchos casos. Así, no es infre-cuente que a la dificultad para concebir se una un incremento del riesgo de aborto.

Clásicamente, la pérdida recurrente de emba-razos se definía como la pérdida de tres o más embarazos consecutivos, y en la actualidad se define el AR como la pérdida espontánea de dos o más gestaciones de forma consecutiva, documentadas por ecografía o examen histo-patológico, antes de la semana 20 de gesta-ción y con un peso fetal igual o inferior a 500 gramos2,3. Se excluyen de esta definición el embarazo ectópico y la enfermedad trofoblás-tica gestacional.

Desde el punto de vista cronológico, el aborto se clasifica en preimplantacional, precoz o del primer trimestre de la gestación, y tardío o del segundo trimestre. El embarazo bioquímico se diagnostica con una determinación positiva de la gonadotropina coriónica humana beta (ß-HCG) y ausencia de vesícula gestacional intrauterina mediante ecografía transvaginal. El aborto bioquímico tiene poco interés en la práctica clínica dado que suele pasar desaper-cibido, aunque puede ser importante para el estudio de la fisiopatología de la implantación y la valoración de tratamientos antitrombóti-cos.

La incidencia de aborto en la población gene-ral se sitúa en torno al 10-15%, mientras que la incidencia de AR es del 1-5%2.

Actualmente, en medicina reproductiva se define fallo de la reproducción cuando se han transferido cuatro embriones de buena cali-dad en una mujer menor de 40 años y no se ha conseguido un resultado positivo.

3. Etiopatogenia

Se han propuesto múltiples causas de AR, aunque las únicas que poseen base científica adecuada para formar parte de una clasifica-ción etiológica serían los factores genéticos, los defectos uterinos y las trombofilias4-6.

3.1. Factores genéticos• Maternos: alteraciones oocitarias.

• Paternos: alteraciones meióticas de la espermatogénesis.

La causa más frecuente de aborto es la anor-malidad genética del embrión.

3.2. Defectos uterinosEl útero tabicado (septo) es una anomalía morfológica de la cavidad uterina que repre-senta el 50% de todas las malformaciones uterinas congénitas, afectando al 13% de las mujeres que acuden por AR. El mecanismo fisiopatológico sería un déficit en la vasculari-zación endometrial, lo que dificulta la correcta implantación del embrión.

La incompetencia cervical se relaciona con abortos del segundo trimestre.

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3.3. TrombofiliasPara que una gestación evolucione adecuada-mente es fundamental que el embrión tenga una implantación y una placentación adecua-das, así como que se mantenga el necesario flujo uteroplacentario. Cualquier anomalía en la vascularización placentaria puede propiciar la aparición de un retraso de crecimiento in-trauterino, preeclampsia, aborto precoz o tar-dío, e incluso muerte fetal.

El embarazo es un estado de riesgo trombofí-lico, es decir, predispone a la trombosis. Existe una hipercoagulabilidad fisiológica durante el embarazo en relación con el aumento de los factores de la coagulación I, V, VII, VIII, IX, X y XII, y del factor de Von Willebrand; con la dis-minución de la proteína S (PS); con el aumento de los inhibidores del activador del plasminó-geno derivado del endotelio y de la placenta (PAI-1 y PAI-2); y con el aumento de la resis-tencia a la proteína C (PC) activada. Por otro lado, hay una disminución del flujo venoso de los miembros inferiores7.

Todas las pacientes embarazadas o que se plan-teen una gestación, y tengan antecedentes de trombosis, deben ser estudiadas independien-temente de sus antecedentes obstétricos.

Por otra parte, las trombofilias, que pueden definirse como la predisposición o la tenden-cia aumentada a la trombosis, y en particular a la trombosis venosa, son previas al embarazo, de carácter hereditario o adquirido, y pueden coexistir con el mismo. La importancia de la trombofilia en el embarazo radica en el hecho de que la gestación es de por sí un estado pro-trombótico fisiológico.

En las trombofilias hereditarias se presenta una alteración de uno o varios genes que co-difican para factores de la coagulación, o para proteínas que intervienen en la inhibición de la coagulación o en el sistema fibrinolítico.

Dentro de las trombofilias heredadas deben considerarse los déficits de antitrombina (AT), PC y PS, y los polimorfismos genéticos como el factor V de Leiden y la protrombina G20210A. Entre ellas, las consideradas de alto riesgo son el estado homocigoto del factor V de Leiden y de la protrombina G20210A8, y los defectos combinados de ambos en hete-rocigosis, y de forma menos documentada, el déficit de AT7,9.

La presencia del factor V de Leiden es la alte-ración más diagnosticada y se ha asociado a abortos tardíos del segundo trimestre, retraso del crecimiento intrauterino y preeclampsia. No está clara su asociación con abortos del primer trimestre. En el registro RIETE (Registro Informatizado de pacientes con Enfermedad TromboEmbólica), el factor V de Leiden está presente en un 20% de las trombosis apareci-das durante el embarazo10.

Se han descrito diversas variantes alélicas de la protrombina (FII) que pueden conducir a es-tados de hiperprotrombinemia o disprotrom-binemia; el polimorfismo G20210A de la pro-trombina es el más frecuente. La protrombina anómala suele incrementar la concentración de FII circulante y se comporta como un fac-tor de riesgo trombofílico. En el registro RIETE, las mutaciones de la protrombina están pre-sentes en un 17% de las trombosis aparecidas durante el embarazo10.

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El déficit de AT-III es la trombofilia heredita-ria más trombogénica y duplica el riesgo de tener abortos y, en general, de problemas obstétricos. Sin embargo, debido a su baja prevalencia11 y a que la mayoría de las pa-cientes conocen su patología previamente, este déficit parece ser una causa poco fre-cuente de AR10.

La deficiencia de PC o PS, que puede mani-festarse con varios fenotipos distintos, reflejo de diferentes mutaciones, hace difícil predecir qué paciente desarrollará una enfermedad tromboembólica, y se considera que tiene re-lación con los AR precoces.

Los resultados de varios metaanálisis no son concluyentes para demostrar una relación en-tre la trombofilia congénita y los abortos del primer trimestre, pero sí son demostrativos en los del segundo trimestre.

De las trombofilias adquiridas, la más rele-vante es el SAF; otras, como la hiperhomocis-teinemia, el aumento de la resistencia a la PC activada adquirida y el aumento de factor VIII, pueden desempeñar algún pequeño papel en el aumento del riesgo de trombosis, aunque no hay suficiente evidencia. La mutación del gen de la enzima metiltetrahidrofolato reduc-tasa (MTHFR; variante C677T) es una causa de elevación leve de la homocisteína y no parece incrementar el riesgo de trombosis venosa; además, no se ha demostrado que la correc-ción de los valores de la homocisteína dismi-nuya la incidencia de trombosis1,7,9. La eleva-ción de la homocisteína (>15 µmol/l), ya sea de causa genética por mutaciones del gen de la MTHFR o de causa adquirida por déficit del

cofactor indispensable para el metabolismo de la metionina (vitaminas B6, B12 y B9), se ha asociado con el AR12.

Además, es posible observar la asociación en una misma gestante de más de un defecto trombofílico, lo cual parece incrementar el riesgo de AR13.

En la Tabla 1 se recogen las causas de trombo-filia congénita y adquirida.

Las trombofilias se han relacionado con AR por la aparición de trombosis microvasculares o macrovasculares uteroplacentarias, con la consecuente insuficiencia vascular placentaria e hipoperfusión embrionaria o fetal.

La hipótesis inicial sobre la hipercoagulabili-dad con trombosis en la vascularización pla-centaria fue el sustrato fisiopatológico para asociar las complicaciones vasculares con el SAF y las trombofilias hereditarias. Sin embar-go, parece que el trastorno de la coagulación no es el único mecanismo causal. La implanta-ción y la coagulación están íntimamente rela-cionadas, e implicadas en las complicaciones vasculares de la gestación (CVG).

Las CVG relacionadas con trombofilia incluyen el AR, el retraso del crecimiento intrauterino, el desprendimiento de placenta (abruptio pla-centae), la preeclampsia/eclampsia y el feto muerto intraútero. El estudio Doppler de la vascularización en las gestaciones interrumpi-das muestra una disminución del flujo utero-placentario y un aumento de la resistencia de las arterias uterinas14.

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3.4. Otros factoresLa edad materna es un factor de riesgo inde-pendiente que se sumaría a las causas de AR mencionadas. A mayor edad, mayor porcenta-je de abortos, con un incremento exponencial a partir de los 40 años, y por tanto la edad tie-ne un marcado carácter pronóstico.

La asociación entre hipotiroidismo y riesgo de aborto se ha demostrado en algunos estudios. El hipotiroidismo subclínico (tirotropina >2,5 mUI/ml con tiroxina entre 0,9 y 1,7) con anticuerpos antitiroideos negativos es más frecuente en las mujeres con AR, y el tratamiento con L-tiroxina no parece disminuir el riesgo de AR12.

A pesar de todo lo expuesto, hasta en un 50% de los casos no se identifica ninguna causa o

factor relacionado, y el 70-75% de las parejas con AR sin causa aparente logran un embara-zo con hijo sano15.

En el campo de la medicina reproductiva te-nemos evidencia de que una estimulación ovárica inadecuada, una mala receptividad endometrial y una alteración cromosómica embrionaria constituyen las causas de fallo de implantación.

4. Protocolo diagnóstico

Aunque existe controversia respecto al núme-ro de abortos mínimo para iniciar un estudio de abortabilidad, se considera aconsejable

Congénitas Adquiridas

Factor V de Leiden (G1691A) Síndrome antifosfolípido

Factor II (G20210A) Aumento de PAI-1

Déficit de antitrombina III Coagulación intravascular diseminada

Déficit de antitrombina II Cáncer

Déficit de proteína C Obesidad

Déficit de proteína S Síndromes mielodisplásicos

Fibrinógeno (455 G/A) Toma de anticonceptivos orales

Factor XIII (Val34Leu) Síndrome nefrótico

Deficiencia de factor XII (46C/T) Tabaco

Polimorfismos del PAI-1 (4G/4G) Diabetes

Polimorfismos de la MTHFR (C677-T) Síndrome de trombosis inducida por heparina

Tabla 1. Causas de trombofilia.

Se indican entre paréntesis los polimorfismos (variantes alélicas) más prevalentes.

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a partir de dos abortos consecutivos, lo cual afectaría hasta al 5% de las parejas en edad fértil. Es importante tener presente que más de la mitad de los casos pueden quedar sin diagnóstico etiológico, a pesar de lo cual alre-dedor de un 70% tendrán un éxito gestacional posterior.

Las pruebas recomendables para el diagnósti-co etiológico del AR son:

• Cariotipo de la pareja.

• Estudio citogenético de los restos abor-tivos.

• Determinación de anticuerpos antifos-folípido.

• Estudio de la cavidad uterina mediante ecografía tridimensional, resonancia magnética o histeroscopia.

• Estudio de la función tiroidea mediante la determinación de tirotropina y de anticuerpos antitiroideos.

• Estudio de trombofilia.

La solicitud del estudio de trombofilias debe ser establecida en el servicio de hematología para evitar incluir las de bajo riesgo, sin evi-dencia científica relacionada con AR, y que presentan una alta prevalencia16-18.

4.1. Trombofilias que requieren estudio • Anticuerpos antifosfolípido: trombofilia

adquirida que representa una causa tratable de AR.

• Trombofilias hereditarias: son comunes en la población caucasiana, con una prevalencia de hasta el 15%, y no está

justificado el cribado universal en pa-cientes que tienen como único factor de riesgo el antecedente de AR16,17. En caso de realizar cribado, se recomienda la evaluación del factor V de Leiden, la protrombina G20120A y la deficiencia de AT-III, PC y PS. El estudio del polimorfis-mo 4G/4G del gen del PAI-1 es difícil de realizar. Las determinaciones de AT-III, PS y PC deben hacerse, si es posible, cuando la paciente no reciba tratamiento con he-parina (AT-III) o con dicumarínicos (PC y PS), ya que podrían obtenerse resultados falsamente positivos.

• Homocisteína: la mayor parte de las mujeres llegan medicadas con ácido fólico y los valores suelen ser normales, por lo que existe controversia sobre su inclusión en el estudio del AR. Por otra parte, las pacientes homocigotas para la mutación del gen de la MTHFR pueden presentar cifras normales de homocisteí-na, lo que cuestiona la utilidad de realizar este estudio genético.

4.2. Trombofilias que no requieren estudio• Polimorfismos: no está indicado el es-

tudio del polimorfismo del PAI-1 4G/5G ni de la variante termolábil de la MTHFR C677T, con alta prevalencia en la pobla-ción, con lo cual se sobrediagnostica la trombofilia, y que no incrementa el riesgo trombótico3,13.

• Hipofibrinólisis: el estudio de las ano-malías del sistema fibrinolítico debe limitarse actualmente al campo de la investigación3, en especial en mujeres con fallos de implantación.

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En nuestro medio, en las consultas de repro-ducción, teniendo en cuenta la presión que ejercen las pacientes por encontrar una res-puesta a sus pérdidas recurrentes del emba-razo, puede considerarse una opción válida solicitar el estudio de las trombofilias anterior-mente indicadas.

Otra prueba de laboratorio a considerar es la determinación del dímero D, que se encuentra en etapa de investigación en el seguimiento de las CVG.

5. Tratamiento

El tratamiento de las parejas con AR se basa en la eliminación o la corrección, si es posible, de aquellos factores etiopatogénicos conocidos17:

• Factores genéticos: el diagnóstico gené-tico preimplantacional se ha propuesto como una técnica útil, pero no existen pruebas definitivas en caso de normali-dad cromosómica parenteral. En el mo-mento actual, a pesar de la introducción de nuevas tecnologías como la aplicación de arrays de hibridación genómica com-parada (α-CGH) y secuenciación masiva en estadio de blastocisto, no existe evi-dencia suficiente para recomendar el cribado genético preimplantacional, ya sea en parejas portadoras de reordena-mientos cromosómicos como en el AR idiopático18.

• Factores anatómicos: en el útero tabica-do está indicada la septoplastia histeros-

cópica, y la realización de un cerclaje en caso de insuficiencia cervical.

• Trombofilias: la combinación de AAS y heparina ha demostrado su eficacia en el tratamiento del aborto habitual en mujeres con SAF, por interferir en los dos mecanismos implicados:

- Trombosis de las conexiones vasculares placentarias causantes de los abortos a partir de las 8-10 semanas de gestación.

- Unión de los anticuerpos anti-fosfolípido a los fosfolípidos de membrana del trofoblasto o a las células endoteliales de los vasos deciduales o trofoblásticos, provocando un desequilibrio en la producción hormonal y una deficiente invasión trofoblástica endovascular. Este mecanismo parece estar implicado en los abortos más precoces, antes de las 8 semanas de gestación19.

Los beneficios observados para el SAF se in-tentaron extrapolar a mujeres con trombofilia hereditaria. El uso de anticoagulantes en estos casos requiere individualizar el tipo de trom-bofilia y las circunstancias de cada paciente.

5.1. Antitrombóticos

5.1.1. Ácido acetilsalicílico

Durante la primera mitad de la gestación, la in-vasión trofoblástica transforma las arterias es-pirales del útero en un territorio de baja resis-tencia, ideal para el intercambio feto-materno

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mediante una serie de cambios histológicos vasculares con reemplazo del tejido muscular y elástico. La anormal invasión trofoblástica de las arterias espirales maternas, que impide su conversión en vasos de baja resistencia inde-pendientes del control materno, estimula la liberación de factores inflamatorios que pro-vocan la activación plaquetaria, lo cual, junto a la disfunción endotelial, serían una posible causa de los signos clínicos de la enfermedad.

El beneficio terapéutico del AAS se basa, en teoría, en su poder antiagregante plaqueta-rio y en el posible efecto sobre la circulación vascular uterina, que podría aumentar el de-sarrollo endometrial y mejorar la capacidad implantativa del embrión.

Los antecedentes de CVG, de preeclampsia y de retraso del crecimiento intrauterino grave, con peso fetal inferior al percentil 3, se han considerado indicación de tratamiento con AAS incluso en el periodo periconcepcional.

Aunque el AAS a bajas dosis (75-125 mg/día) es inocuo para el feto y no se asocia a compli-caciones maternas, el origen fundamental-mente venoso de las trombosis generadas por las trombofilias hereditarias establece que no se considere necesario el uso de AAS. En los casos en que el trastorno trombofílico congé-nito coexista en la misma paciente con un SAF, la pauta terapéutica debe incluir AAS.

La hiperhomocisteinemia y la alteración del factor XII sí parecen afectar a ambos territo-rios, arterial y venoso. Respecto al factor XIII, los datos bibliográficos no son concluyentes en este sentido.

El embarazo es un estado protrombótico, pero además va acompañado de múltiples cambios inmunitarios. En este contexto, el tratamiento antitrombótico con heparina combinada con dosis bajas de AAS debe ser motivo de inves-tigación.

En mujeres con AR de causa desconocida se ha usado, de forma empírica, tanto AAS solo como en combinación con heparina; sin em-bargo, los estudios no han demostrado que mejore la tasa de nacidos vivos en estas mu-jeres.

5.1.2. Heparina de bajo peso molecular

Los primeros trabajos publicados acerca del uso de heparina en las complicaciones obsté-tricas datan de inicios de la década de 1990 en gestantes con anticuerpos antifosfolípido, y a partir de los resultados obtenidos se intentó hacer extensiva su indicación a las mujeres con trombofilias hereditarias.

Los mecanismos fisiopatológicos relaciona-dos con las CVG pueden ser trombóticos o no trombóticos. La HBPM presenta un doble efec-to, antitrombótico y no antitrombótico, siendo este paradigma de utilidad en el tratamiento del SAF:

• Efecto antitrombótico: la HBPM tiene como principal indicación el manejo (profilaxis y tratamiento) de la trom-boembolia venosa, y al no atravesar la barrera uteroplacentaria muestra un perfil de seguridad favorable para el feto. Con respecto a la madre, la HBPM es tan

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segura como la heparina no fraccionada y además tiene la ventaja de su mejor biodisponibilidad, mejor farmacociné-tica, menor número de complicaciones hemorrágicas, menor trombocitopenia y menor riesgo de osteoporosis; junto con una mejor relación coste-efectividad20,21. Actualmente existen diversos estudios de micropartículas en la enfermedad ate-rotrombótica, capaces de expresar fosfa-tidil serina en su superficie y convertirse en trombogénicas. Las micropartículas constituyen un marcador patogénico en varias condiciones protrombóticas. Se ha demostrado una asociación entre las concentraciones de micropartículas y el AR, viendo además que, cuando se admi-nistra HBPM, sus valores se normalizan.

• Efecto no antitrombótico: en el proceso de placentación, la sangre materna pe-netra en el espacio intervelloso a través de las arterias espirales, atraviesa el árbol velloso y vuelve a la circulación materna por las venas endometriales. En este proceso, el trofoblasto extravelloso se transforma en células fenotípicamente endoteliales, expresando marcadores típicos endoteliales (cadherina, integri-na). Un fallo en este proceso supondría un aporte insuficiente de sangre a la pla-centa en formación, hipoxia y cambios en la secreción de factores angiogénicos, como el factor del crecimiento del endo-telio vascular y el factor de crecimiento placentario. La disregulación de los factores angiogénicos puede dar lugar a una vascularización defectuosa de la placenta y, en consecuencia, a AR.

Por otra parte, el proceso de invasión trofo-blástica se continúa con la penetración de arteriolas espirales, convirtiéndose en trofo-blasto endovascular que transforma la capa de músculo liso y el endotelio; de esta mane-ra, convierte vasos de pequeño calibre y alta resistencia en vasos de mayor calibre y baja resistencia. Este cambio vascular es necesario para aumentar el flujo sanguíneo materno y responder a la creciente demanda de la uni-dad feto-placentaria.

Existen evidencias del efecto beneficioso de la HBPM por su interacción con los factores im-plicados en la implantación y en el desarrollo inicial de la gestación. Entre ellos podemos mencionar la inhibición de la cadherina, el aumento del factor de crecimiento similar a la insulina, el aumento de las interleucinas y el aumento del factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos.

Existe una relación feto-materno-placentaria de cuyo equilibrio en el sistema hemostático y en el sistema inflamatorio dependerá que se produzca la implantación embrionaria. Un estado de hipercoagulabilidad en la trombo-filia materna parece que magnifica la respues-ta inflamatoria materna y una activación del factor tisular, que lleva a una disfunción de los trofoblastos y, en último término, a CVG, entre ellas el AR22.

Pueden considerarse dos mecanismos de ac-ción:

• Efecto prohemostasia placentaria: se ha demostrado la capacidad de las HBPM de aumentar la expresión del factor de

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crecimiento epidérmico unido a la hepa-rina, que se expresa en la placenta y está relacionado con una correcta invasividad del trofoblasto, y de la transformación de las arterias espirales, procesos que llevan a una correcta hemostasia placentaria23.

• Efecto modulador del sistema inmunita-rio materno-placentario: la HBPM tiene un efecto inhibitorio sobre la actividad excesiva del sistema del complemento, con disminución de la adhesión leuco-citaria y menor daño tisular. La HBPM se une a la familia de las selectinas en la superficie de los trofoblastos, y con-lleva que se liberen menos citocinas, que son las causantes del aumento del efecto inflamatorio. La inhibición del complemento disminuye la lisis celular de los trofoblastos y, por tanto, mejora la decidualización de la placenta con una mejora del proceso de placentación. La HBPM tiene efecto inhibitorio sobre las citocinas proinflamatorias inducidas por liposacáridos (factor de necrosis tumoral alfa, interleucinas 6, 8 y 1ß), modulando la respuesta inflamatoria.

La heparina puede influir en el crecimien-to trofoblástico al disminuir la apoptosis y funcionar como un factor de crecimiento en forma indirecta, y reducir la inflamación a través de un efecto anticomplemento y anti-citocina24. La heparina modula el proceso de decidualización, de modo que puede mejorar la receptividad endometrial en una fase tem-prana de la implantación25.

En las CVG graves mediadas por la placenta, la HBPM ha demostrado beneficio con indepen-dencia de tener o no una trombofilia.

Diversos estudios establecen que la heparina, además de su efecto anticoagulante y antiin-flamatorio, también puede desempeñar algún papel en el proceso de implantación embrio-naria y placentación25. De esta manera, se pro-pone que la heparina puede ser importante en diversas etapas del proceso de implanta-ción, afectando la expresión de moléculas de adhesión y de metaloproteinasas, y la apopto-sis del trofoblasto.

La dosis de HBPM usada para la prevención, sin antecedentes de tromboembolia venosa, es la profiláctica: para la enoxaparina 40 mg/día, para la dalteparina 5.000 U, para la tinza-parina 4.500 U y para la bemiparina 3.500 U21. Se considerará aumentar la dosis en algunas trombofilias de alto riesgo (AT, homocigo-sis para el factor V de Leiden y protrombina G20210A o doble heterocigosis), gestación gemelar, obesidad, antecedente de patología vasculoplacentaria y aumento de la resisten-cia en las arterias uterinas en el estudio eco-gráfico con Doppler en fetos con retraso de crecimiento intrauterino1.

En las mujeres con trombofilia y AR se ha com-parado el resultado gestacional con dosis de enoxaparina de 40 mg o 80 mg al día, sin en-contrar diferencias estadísticamente significa-tivas26.

El uso de anticoagulantes fuera del SAF es li-mitado como para recomendarlo sistemática-mente, por lo que es necesario individualizar la indicación en función del tipo de trombofi-lia y de las circunstancias de cada gestante. No hay beneficio con el uso de HBPM en mujeres con AR precoces sin trombofilia.

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En las gestantes en que se decida el uso de antitrombóticos, hay que informar de la po-sibilidad de pérdida gestacional de etiología cromosómica, y en estos casos realizar un estudio genético del embrión para evitar un diagnóstico de resistencia al tratamiento con heparina.

Existe controversia en cuanto a la utilización de HBPM para la prevención del AR y del fallo de implantación en las mujeres que recurren a técnicas de reproducción asistida. La HBPM, por su efecto no antitrombótico, puede tener implicaciones en la profilaxis de las CVG.

5.1.3. Otros tratamientos

Los corticoides y las inmunoglobulinas intra-venosas no han demostrado beneficios tera-péuticos, y tienen efectos adversos importan-tes, por lo que no se aconseja su uso.

6. Estudios clínicos

La toma de decisiones respecto a la posibili-dad de establecer un tratamiento con AAS o con heparina, o con ambos, en mujeres con abortos de repetición con y sin trombofilia he-reditaria, requiere un análisis de los distintos estudios clínicos publicados27.

6.1. Tipos de estudiosLos estudios para establecer la asociación en-tre trombofilia y AR son observacionales y de

tipo descriptivo. Los estudios para establecer el beneficio de la HBPM y del AAS en las muje-res con AR son ensayos controlados aleatoriza-dos, pero no siempre han incluido grupo con-trol y tienen un número limitado de gestantes para establecer conclusiones definitivas. Por ello, para establecer conclusiones definitivas, se requiere diseñar ensayos clínicos adecua-dos con un mayor número de pacientes.

6.2. Población de gestantesExisten diversos factores que pueden influir al establecer conclusiones sobre la ventaja de instaurar un tratamiento antitrombótico en mujeres con AR. Debemos preguntarnos si los estudios en que nos basamos para la toma de decisiones son representativos de la pobla-ción general de gestantes con AR8. Algunos estudios consideran la inclusión de gestantes con dos o más pérdidas gestacionales, mien-tras que otros consideran la definición clásica de tres o más pérdidas gestacionales consecu-tivas. Así, en el estudio PREFIX (Prevention of Unexplained Recurrent Abortion by Enoxapa-rin)28, el 70% de las gestantes tenían el ante-cedente de tres o más abortos de repetición, frente al 100%, el 60% y el 43% de las mujeres reclutadas en los estudios HABENOX29, ALI-FE (Anticoagulants for Living Fetuses)30 y SPIN (Scottish Pregnancy Intervention Study)31, res-pectivamente.

El segundo aspecto a considerar es la edad materna, puesto que el aumento en la edad materna disminuye la posibilidad de éxito en futuros embarazos.

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El tercer aspecto a tener en cuenta es el diag-nóstico de aneuploidías. La principal causa de aborto precoz es la alteración citogenética embrionaria con cariotipos maternos y pater-nos normales. Las aneuploidías esporádicas no deben considerarse como un fallo en el tratamiento con heparina en las gestantes con AR, con o sin trombofilia. Sin embargo, en la mayoría de los trabajos publicados, los carioti-pos no se estudiaron sistemáticamente31.

Otro aspecto importante es si las gestantes con AR incluidas en los distintos trabajos te-nían un adecuado estudio de trombofilia.

Por tanto, podemos afirmar que establecer conclusiones definitivas respecto a la indica-ción de heparina o AAS en gestantes con AR no puede basarse actualmente en los estudios realizados, al incluir un grupo heterogéneo de mujeres con estudios clínicos incompletos. Por este motivo, en las revisiones bibliográfi-cas publicadas se finaliza la discusión del tema afirmando que se requieren ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos para obtener una evidencia científica que permita establecer conclusiones definitivas.

6.3. Momento de inicio del tratamientoLa mayoría de los ensayos clínicos publicados en los que se investiga el beneficio del trata-miento antitrombótico en la prevención del AR no están diseñados para evaluar el efecto del tratamiento en etapas precoces de la ges-tación. Muchos de los eventos patológicos ocurren en etapas muy precoces de la gesta-ción y, por ello, requieren intervenciones tan pronto como el blastocisto se implanta.

Se necesitan nuevos estudios que valoren la efectividad del tratamiento preconcepcional con antitrombóticos en mujeres con AR28.

Por otra parte, hay que tener en cuenta que las pacientes incluidas en algunos estudios tienen un menor riesgo de pérdida de gestación tras instaurar un tratamiento con heparina, AAS o ambos, debido a que la media de semanas de gestación con que se incluyeron fue mayor.

Es importante comparar la población de gestantes incluidas en los distintos ensayos clínicos y discutir el momento de inicio del tratamiento, dado que sutiles diferencias en el diseño pueden tener un gran impacto y ser clínicamente relevantes.

6.4. Tipo de intervenciónLos estudios clínicos publicados hasta el mo-mento incluyen el tratamiento con AAS, hepa-rina, la combinación de ambos tratamientos y la comparación entre ambos o con placebo. En este sentido, sería necesario realizar un ensayo clínico con un adecuado diseño, que contem-ple todas estas posibilidades y discrimine los resultados de todos estos tipos de interven-ción, permitiendo establecer conclusiones realmente definitivas.

7. Toma de decisiones

La toma de decisiones en el manejo de los AR requiere un abordaje multidisciplinario que contemple las recomendaciones de las guías

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clínicas basadas en la evidencia disponible, teniendo en cuenta que siempre prevale-ce el protocolo o guía clínica de cada centro asistencial. Las recomendaciones de las guías publicadas con mayor impacto en los últimos años son:

• Royal College of Obstetricians and Gy-naecologists (RCOG), Green-top Guideline No. 17 (2011): recomienda estudiar el factor V de Leiden, la PS y la protrombi-na G20210A en mujeres con pérdidas a partir del segundo trimestre. La heparina puede mejorar la tasa de recién nacidos en mujeres con trombofilia hereditaria y aborto de segundo trimestre4.

• American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), Practice Bulletin Number 138 (2015): no recomienda el estudio de trombofilia hereditaria en pacientes con pérdidas recurrentes. Si bien podría haber una asociación, la evi-dencia clínica para la profilaxis antenatal es insuficiente3.

• American College of Chest Physicians (ACCP), Antithrombotic therapy and pre-vention of thrombosis, 9th ed. Evidence-based clinical practice guidelines (2012): no recomienda el estudio de trombofilias hereditarias en mujeres con pérdidas recurrentes. No está recomendado el estudio del polimorfismo MTHFR debido a la falta de asociación de complicación obstétrica o de incremento del riesgo trombótico. Para mujeres con trombofilia hereditaria y antecedentes de compli-caciones obstétricas se sugiere no usar profilaxis antitrombótica20.

• Consenso de la Sociedad Latinoamerica-na de Medicina Reproductiva (2015): se evaluarán las trombofilias hereditarias (PC, PS, factor V de Leiden, protrombina G20210A) con antecedentes de una o más pérdidas gestacionales de más de 10 semanas. No se recomienda estudiar polimorfismos de PAI-1 y MTHFR, ya que es una prueba no estandarizada. Se recomienda profilaxis con HBPM en las trombofilias hereditarias.

También podemos incluir, por su metodolo-gía e impacto, las conclusiones de la Cochrane Database of Systematic Reviews (2014): hay un limitado número de estudios sobre la eficacia del AAS y de la heparina en mujeres con pérdi-da gestacional recurrente con o sin trombofi-lia31. No existe información precisa provenien-te de ensayos aleatorizados que pueda tener influencia sobre la práctica habitual32.

8. Evidencia disponible

La práctica médica debe basarse en no esta-blecer una recomendación si no hay evidencia científica que sustente nuestra práctica clínica con el paciente:

• Disponemos de guías clínicas basadas en revisiones sistemáticas con diferen-tes métodos estadísticos, criterios de inclusión, momento de inclusión, tipo de pacientes y trombofilia estudiada. El embarazo bioquímico es puesto en duda en algunas guías y no lo consideran en el momento de definir el AR. Por el con-

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trario, en varios estudios se ha destacado el valor pronóstico de los embarazos no visualizados ecográficamente, y han sugerido su importancia clínica y pro-nóstica.

• Para cumplir con la recomendación 1b (fuerte recomendación con moderada evidencia) del ACCP (2012) de no tratar con heparina a mujeres con AR tempra-nos sin trombofilia, seguida por otras guías clínicas posteriores, tendríamos que solicitar estudios completos de trombofilia para poder decir a la gestante que, si todo es negativo, no requiere tra-tamiento. Esta recomendación se contra-dice con la que sustenta que no hay que estudiar la trombofilia hereditaria en el AR, porque de haber alguna positiva, no hay estudio que demuestre que tratarla sea beneficioso.

• Los datos analizados en el estudio de Gris et al.33 muestran un marcado be-neficio de la HBPM en las gestantes con AR de más de 10 semanas y trombofilia hereditaria (PC, PS, factor V de Leiden y protrombina G20210A). Este estudio no fue considerado en la guía ACCP, pero sí se tiene en cuenta en la guía de la RCOG y en algunos protocolos asistenciales na-cionales. La guía del RCOG es la única que acepta estudiar y tratar la trombofilia he-reditaria con AR tardío. Recientemente, en un metaanálisis publicado por Skeith et al.34 no se encuentran diferencias sig-nificativas en el tratamiento con HBPM en mujeres con trombofilia hereditaria y AR. Sin embargo, de los 1.406 artículos revisados, tan solo ocho cumplían unos

adecuados criterios de inclusión, y el número de pacientes era limitado.

• Algunos estudios prospectivos de casos y controles recientemente publicados establecen el beneficio de tratar con heparina o AAS a las mujeres con abortos de repetición de causa desconocida35. Sin embargo, los resultados de los estudios aleatorizados hasta la fecha no habían logrado demostrar una ventaja de los tratamientos con HBPM en mujeres con antecedentes de abortos espontáneos. Tampoco se han encontrado diferencias significativas en el tratamiento con HBPM en comparación con AAS, si bien es cierto que los distintos investigadores reconocen las limitaciones metodológi-cas en sus respectivos trabajos36,37. Las sociedades científicas médicas (europea, americana y británica) no recomiendan actualmente el uso sistemático de he-parina en las mujeres con AR de causa desconocida. No obstante, considerando la inocuidad de la HBPM y del AAS, aún podemos encontrar en algunos proto-colos clínicos la posibilidad de tratar empíricamente con HBPM a todas las pacientes sin alteraciones de la coagu-lación que tengan tres o más perdidas reproductivas, desde el momento de tener un test de gestación positivo y hasta la semana 10 de gestación.

• En las mujeres que van a someterse a un tratamiento de reproducción asistida se acepta añadir HBPM en las siguientes situaciones: cuando hay una hiperesti-mulación ovárica importante, cuando se ha diagnosticado una trombofilia

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hereditaria y, por supuesto, cuando existe un antecedente de trombosis previa. Aunque es cierto que cuando una mujer se somete a un tratamiento hormonal para conseguir una gestación está algo elevado el riesgo de tener una trombosis, este sigue siendo muy bajo y, en principio, no estaría justificado el uso de medicación. No está demostrado que el uso de heparina tenga beneficio en las mujeres que se someten a un ciclo de fecundación in vitro: no incrementa el porcentaje de embarazos, no disminuye la posibilidad de aborto ni aumenta el número de nacimientos.

• Se necesitan estudios que correlacionen el uso de HBPM con la histopatología placentaria, con el estudio Doppler de la vascularización uterina y con la clínica de la gestante38. Así podríamos establecer qué gestantes se beneficiarían del tra-tamiento y definir el momento óptimo de iniciarlo.

• Las guías tienen un carácter general y buscan ofrecer recomendaciones basa-das en grados de evidencia. En la práctica médica, la relación es individual entre médico y paciente, entrando en conside-ración una adecuada información sobre los riesgos y los beneficios de realizar un estudio e iniciar la profilaxis39.

9. Actitud terapéutica en la infer-tilidad asociada a una trombofiliaTeniendo en cuenta lo expuesto y la situación asistencial en nuestro medio, las recomenda-ciones actuales serían:

• Estudiar las trombofilias congénitas que son consideradas de riesgo y con AR de más de 10 semanas: factor V de Leiden, protrombina G20210A y déficit de AT, PC y PS.

• Recomendar la profilaxis con HBPM (dosis profiláctica) en caso de ß-HCG positiva.

10. Conclusiones

• El manejo clínico de las mujeres con AR requiere un abordaje multidisciplinario entre hematólogos, obstetras y especia-listas en medicina de la reproducción.

• En el protocolo diagnóstico de las muje-res con abortos de repetición debemos incluir el estudio de trombofilias heredi-tarias: factor V de Leiden, protrombina G20210A y déficit de AT, PC y PS.

• En las mujeres con trombofilia heredi-taria y aborto de segundo trimestre, la HBPM es el fármaco antitrombótico de elección por su eficacia y seguridad, pu-diendo mejorar la tasa de recién nacidos en estas mujeres.

• A pesar del número de investigaciones que se han realizado en mujeres con abortos de repetición con diagnóstico de trombofilia, sigue siendo un tema de controversia desde el punto de vista etiológico, diagnóstico y terapéutico.

• Se necesitan estudios que correlacionen el uso de HBPM con la histopatología placentaria, los estudios de ecografía Doppler y la clínica de las gestantes.

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Lectura obligatoria– Grand BE. Complicaciones gestacionales y trombo-

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Lecturas recomendadas– Committee on Practice Bulletins - Gynecology. ACOG

Practice Bulletin no 150. Early pregnancy loss. Ame-rican College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2015;125:1258-67. Disponible en: http://www.acog.org/-/media/Practice-Bulletins/Committee-on-Practice-Bulletins----Gynecology/Pu-blic/pb150.pdf

– Bates SM, Greer IA, Middledorp S, Veenstra DL, Prabu-los AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrom-botic therapy, and pregnancy. Antithrombotic the-rapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:691-736. Dis-ponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/22315276

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